[COLORECTAL] Impact de l'arrêt du traitement chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique dMMR/MSI : analyse de l'essai rétrospectif de Vall d'Hebron

Un essai mené au Vall d’Hebron a évalué l’impact de l’arrêt des inhibiteurs de checkpoints immunitaires (ICI) chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique MSI/dMMR. Alors que l’immunothérapie a profondément modifié le pronostic de cette population, la durée optimale de traitement reste mal définie.

Les essais pivots Keynote-177 et CheckMate-8HW ont fixé une durée maximale arbitraire de deux ans sans véritable justification biologique, alors même qu’une proportion importante de patients interrompent le traitement avant ce délai pour toxicité, réponse prolongée ou décision médicale. L’objectif de cette étude rétrospective était donc d’évaluer les conséquences cliniques d’un arrêt précoce des ICI et d’explorer l’intérêt de l’ADN tumoral circulant (ADNtc) comme biomarqueur d’aide à la décision.

Les auteurs ont analysé les données de 84 patients atteints de cancer colorectal métastatique MSI/dMMR traités par immunothérapie entre 2014 et 2024 à l’hôpital universitaire du Vall d’Hebron à Barcelone. Les patients avaient reçu soit une monothérapie anti-PD-(L)1 (73 %), soit une combinaison anti-PD-1/anti-CTLA-4 (27 %). L’immunothérapie était administrée en première ligne dans 65 % des cas. Tous les patients avaient interrompu leur traitement au moment de l’analyse : 51 % pour progression tumorale, 15 % en raison d’effets indésirables immunologiques (irAE) et 33 % selon le protocole prévu ou pour d’autres raisons (bénéfice clinique prolongé, chirurgie, grossesse ou décision du patient). Le suivi médian atteignait 48 mois.

Les résultats suggèrent que l’arrêt du traitement en l’absence de progression n’était pas associé à une diminution de la survie sans progression (PFS) ni de la survie globale (OS). La médiane de PFS pour l’ensemble de la cohorte était de 10,8 mois, mais elle n’était pas atteinte chez les patients ayant interrompu les ICI sans progression, alors qu’elle n’était que de 3 mois chez les patients progressant sous traitement. De même, la survie globale médiane était de 66,2 mois dans la cohorte globale, contre seulement 16,6 mois chez les patients progressifs. Les patients ayant arrêté le traitement selon le protocole ou après toxicité conservaient des survies prolongées, particulièrement lorsqu’une réponse radiologique avait été obtenue.

Les réponses tumorales apparaissaient fortement corrélées au devenir clinique. Tous les patients ayant arrêté le traitement selon le protocole avaient obtenu une réponse objective RECIST, avec 21 % de réponses complètes et 79 % de réponses partielles. À l’inverse, seuls 19 % des patients ayant progressé avaient présenté une réponse initiale. Parmi les patients ayant interrompu l’immunothérapie avant deux ans sans progression, seuls cinq ont rechuté au cours du suivi : un dans le groupe « arrêt selon protocole » et quatre après toxicité immunologique. Parmi ces derniers, trois présentaient uniquement une maladie stable avant l’arrêt, suggérant que les meilleurs candidats à une interruption précoce sont les patients avec réponse objective profonde.

L’étude met également en avant l’intérêt potentiel de l’ADNtc comme biomarqueur dynamique de suivi. Des analyses de biopsie liquide étaient disponibles chez 48 patients. Parmi les patients ayant interrompu le traitement selon le protocole, près de 80 % présentaient un ADNtc négatif au moment de l’arrêt, et seulement 7 % d’entre eux ont secondairement progressé. À l’inverse, 78 % des patients progressifs avaient un ADNtc positif à l’arrêt du traitement. Cependant, certains patients restaient ADNtc positifs sans rechute ultérieure, tandis que d’autres progressaient malgré un ADNtc négatif, illustrant les limites actuelles du biomarqueur et la complexité de l’évaluation quantitative de la maladie résiduelle.

Les analyses multivariées montrent que le mauvais état général (ECOG ≥1) et l’utilisation de l’immunothérapie après plusieurs lignes de traitement étaient les principaux facteurs pronostiques défavorables pour la PFS et l’OS. En revanche, le statut mutationnel RAS/BRAF, la localisation tumorale ou la présence de métastases hépatiques n’influençaient pas significativement les résultats.

Les auteurs rappellent plusieurs limites importantes : le caractère rétrospectif de l’étude, le faible effectif, l’absence d’homogénéité dans les décisions d’arrêt et l’absence d’exhaustivité des prélèvements d’ADNtc. Malgré cela, ces résultats confortent plusieurs cohortes récentes suggérant qu’un arrêt précoce des ICI pourrait être sûr chez les patients répondeurs MSI/dMMR.

Au total, cette étude suggère qu’une interruption précoce de l’immunothérapie chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique MSI/dMMR présentant une réponse radiologique durable pourrait être envisagée sans perte majeure d’efficacité. L’ADNtc apparaît comme un outil prometteur pour guider ces décisions, mais des essais prospectifs restent nécessaires afin de définir précisément la durée optimale des ICI et la place des biomarqueurs moléculaires dans cette stratégie personnalisée.

Article rédigé par le docteur J. Ros

Source | Impact of treatment discontinuation among patients with microsatellite instability or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer treated with immune checkpoint inhibitors