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Mohammed Haneefa Nizamudeen / iStock / Getty Images Plus / via Getty Images
Les carcinomes bronchiques non à petites cellules (CBNPC) avec réarrangement d’ALK représentent environ 3–5 % des CBNPC et touchent préférentiellement des patients jeunes, non ou peu fumeurs.
Ils se caractérisent par un risque élevé de métastases cérébrales (jusqu’à 40 % des cas présents au diagnostic et surviendront chez plus de 50 % au cours de l’évolution).
Le crizotinib, premier inhibiteur d’ALK, a historiquement amélioré la survie sans progression par rapport à la chimiothérapie, mais avec un faible passage de la barrière hématoencéphalique et des résistances précoces. Les inhibiteurs d’ALK de nouvelle génération, dont l’alectinib, ont été développés pour pallier ces limites.
L’essai ALEX était un essai randomisé de phase III, international, multicentrique, ouvert, comparant l’alectinib au crizotinib chez des patients atteints de CBNPC avec réarrangement de ALK stade III/IV, en première ligne.
Les patients inclus pouvaient présenter des métastases cérébrales asymptomatiques. Un traitement précédent par radiothérapie cérébrale était autorisé.
Les patients étaient randomisés 1:1 entre alectinib 600 mg deux fois par jour ou crizotinib 250 mg deux fois par jour, jusqu’à progression, toxicité inacceptable ou décès. La randomisation était stratifiée sur le PS, l’origine ethnique (Asie vs non-Asie) et la présence de métastases cérébrales à l’inclusion. Aucun cross-over n’était autorisé par le protocole.
Le critère principal était la survie sans progression (PFS) évaluée par l’investigateur. Les critères secondaires incluaient la survie globale (OS), la durée de réponse (DOR) et la tolérance.
Les résultats définitifs en survie sans progression (PFS) publiés précédemment indiquaient que l’alectinib améliore significativement la PFS par rapport au crizotinib (HR 0,47 ; IC95 % [0,34–0,65] ; p<0,001), avec une réduction importante du risque de progression cérébrale (HR 0,16) et une meilleure tolérance globale.
Cet article est une présentation des données définitives des critères de jugement secondaire, bien que l’étude n’était pas dimensionnée pour démontrer une différence statistiquement significative sur l’OS.
Au total, sur les 303 patients inclus, environ 40 % des patients présentaient des métastases cérébrales à l’inclusion. Le suivi médian était de 53,5 mois dans le bras alectinib et 23,3 mois dans le bras crizotinib. La survie globale médiane était de 81,1 mois dans le bras alectinib contre 54,2 mois dans le bras crizotinib (HR 0,78 ; IC95 % [0,56–1,08] ; p=0,13) : bien que la différence ne soit pas statistiquement significative, le bénéfice clinique est important.
Les taux de survie à 5 ans étaient de 59,5 % sous alectinib contre 48,1 % sous crizotinib, et à 7 ans de 48,6 % versus 38,2 %, respectivement.
Le bénéfice d’OS en faveur de l’alectinib était par ailleurs plus marqué chez les patients avec métastases cérébrales à l’inclusion (OS à 63,4 mois dans le groupe alectinib versus 30,9 mois, HR 0,68 ; IC95 % [0,40–1,15]).
La durée médiane de réponse chez les patients répondeurs était par ailleurs très nettement prolongée avec l’alectinib (42,3 mois) par rapport au crizotinib (11,1 mois), avec un HR de 0,41.
Sur le plan de la tolérance, le même pourcentage de patients ont présenté des toxicités de grade >= 3 dans les 2 groupes (autour de 60%), bien que les profils de toxicité différaient : l’alectinib était principalement associé à des toxicités sur l’anémie, tandis que le crizotinib exposait d’avantage à des toxicités digestives, des neutropénies et majoration des ASAT/ALAT.
Les arrêts définitifs pour toxicité concernaient 17,8 % des patients sous alectinib contre 14,6 % sous crizotinib, différence probablement liée à la durée d’exposition plus longue dans le bras alectinib. Aucun nouveau signal de sécurité n’a été identifié.
Ainsi, malgré l’absence de démonstration statistique formelle sur la survie globale, l’analyse finale de l’essai ALEX montre un bénéfice clinique durable de l’alectinib en première ligne du CBNPC ALK+, en particulier chez les patients avec atteinte cérébrale. La très longue durée de réponse, la supériorité intracrânienne et un profil de tolérance stable sur le long terme confirment l’alectinib comme standard de traitement de première ligne.
Ces résultats doivent toutefois être interprétés en tenant compte de l’absence de cross-over, qui peut interroger sur le plan éthique alors que la supériorité de l’alectinib était déjà établie.
Article rédigé par le docteur Lila Philipps.
