[TUMEURS SOLIDES] Efficacité et tolérance du séribantumab dans les tumeurs solides porteuses de fusions NRG1 – Essai CRESTONE (phase II)

Les fusions du gène NRG1 (neuregulin-1) constituent des drivers oncogéniques rares, identifiés dans environ 0,2 à 0,5 % des tumeurs solides, avec un enrichissement dans certains sous-types tels que l’adénocarcinome pulmonaire mucineux invasif et les cancers pancréatiques KRAS sauvage.

NRG1 est un ligand de HER3 : les protéines de fusion NRG1 induisent l’activation de HER3, favorisant son hétérodimérisation avec d’autres membres de la famille HER (principalement HER2–HER3 ou HER3–HER4) et l’activation de voies de signalisation prolifératives en aval.

À ce jour, le zenocutuzumab, anticorps bispécifique ciblant HER2 et HER3, est la seule thérapie ciblée ayant obtenu une autorisation accélérée de la FDA chez les patients atteints de CBNPC ou de cancer du pancréas porteurs d’une fusion NRG1, sur la base de taux de réponse objective de 29 % et 42 %, respectivement.

Le seribantumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG2 dirigé contre HER3, se liant avec une forte affinité au domaine de liaison du ligand NRG1. Il bloque l’activation ligand-dépendante de HER3 et empêche la formation des hétérodimères HER2–HER3 et HER3–EGFR. Cette inhibition centrée sur le ligand a montré une activité antitumorale significative dans des modèles précliniques de tumeurs porteuses de fusions NRG1, constituant le rationnel biologique de l’étude CRESTONE.

CRESTONE est un essai international, multicentrique, ouvert, de phase II, ayant inclus des patients adultes atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques porteuses d’une fusion NRG1, après au moins une ligne de traitement standard et en l’absence d’option curative. Les patients été répartis en trois cohortes :

· cohorte 1 (cohorte d’efficacité principale) : patients présentant une fusion NRG1 confirmée centralement, naïfs de toute thérapie ciblant la famille ErbB ;

· cohorte 2 : patients présentant une fusion NRG1 confirmée, préalablement exposés à des thérapies ciblant la famille ErbB ;

· cohorte 3 : patients présentant des fusions NRG1 atypiques (sans domaine EGF-like intact), sans confirmation centrale, ou porteurs d’autres altérations moléculaires sans option thérapeutique standard.

Le seribantumab était administré à la dose de 3 000 mg par voie intraveineuse une fois par semaine jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou décision du patient.

Le critère de jugement principal était le taux de réponse objective (ORR) selon RECIST v1.1 dans la cohorte 1. Les critères secondaires incluaient la durée de réponse (DOR), la survie sans progression (PFS), la survie globale (OS), le taux de contrôle de la maladie (DCR) et la tolérance. La population de tolérance (safety cohort) comprenait l’ensemble des patients ayant reçu au moins une dose de seribantumab, toutes cohortes confondues. Au total, 54 patients porteurs de neuf types tumoraux différents ont été traités. Les tumeurs primitives les plus fréquentes étaient le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC, 59 %), le cancer du pancréas (13 %) et les cancers des voies biliaires/cholangiocarcinomes (11 %). Dix-neuf partenaires de fusion NRG1 distincts ont été identifiés, les plus fréquents étant CD74 (30 %), SLC3A2 (17 %) et ATP1B1 (11 %). Dans la cohorte d’efficacité principale, l’ORR était de 34,5 % (IC95 % : 17,9–54,3), avec un DCR de 79 %. La durée médiane de réponse était de 8,1 mois, la PFS médiane de 5,4 mois (IC95 % : 3,9–10,8) et la survie globale médiane de 20,3 mois (IC95 % : 10,4–non atteinte). Dans le sous-groupe des CBNPC, l’ORR atteignait 36,4 %, incluant deux réponses complètes. Des réponses étaient observées indépendamment du type tumoral et du partenaire de fusion NRG1.

Sur le plan de la tolérance, le seribantumab présentait un profil de sécurité favorable, avec des toxicités majoritairement de grade 1–2, compatibles avec une inhibition on-target de la voie EGFR/ERBB.

Les événements indésirables liés au traitement les plus fréquents étaient la diarrhée (39 %), la fatigue (32 %) et les nausées (22 %). Des événements indésirables de grade ≥ 3 liés au traitement ont été rapportés chez 13 % des patients, incluant des cas de diarrhée, d’hypokaliémie, d’hyperbilirubinémie, de vomissements et d’hypomagnésémie (grade 4, n=2). Aucun événement indésirable n’a conduit à un arrêt définitif du traitement et aucun nouveau signal de sécurité n’a été identifié.

L’essai CRESTONE démontre une activité antitumorale cliniquement pertinente et durable du seribantumab chez des patients atteints de tumeurs solides porteuses de fusions NRG1, avec un profil de tolérance favorable.

Dans un contexte où le zenocutuzumab constitue actuellement la seule option ciblée approuvée, ces résultats apportent une preuve de concept supplémentaire en faveur du ciblage de HER3 et soutiennent le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques dans cette population rare à fort besoin médical.

Article rédigé par le docteur Alia Harba

Source | CRESTONE: A Phase II Study of the Efficacy and Safety of the HER3 Monoclonal Antibody, Seribantumab, in Solid Tumors With Neuregulin-1 (NRG1) Fusions - T. Patil et al., JCO Precision Oncology 2025