[Sein] Sacituzumab govitécan en première ligne dans le cancer du sein triple négatif avancé - Essai ASCENT-03 (phase III)

Les cancers du sein triple négatif (RE, RP négatifs sans surexpression de Her2, 10-15% des cancers du sein) ont un pronostic très sombre avec seulement 15% de survie à 5 ans en cas de maladie métastatique.

Près de 60% d’entre eux ont un CPS < 10 et ne sont pas éligibles à l’immunothérapie. Les seuls traitements possibles sont les PARPi en cas de mutation BRCA germinale, ou la chimiothérapie (antimétaboliques ou taxanes principalement), avec une survie très limitée.

Ce type histologique de cancer exprime fortement Trop-2, qui est la cible du sacituzumab govitecan (un ADC avec comme payload un inhibiteur de topoisomérase de type 1).

Son efficacité a été prouvée en 2ème ligne versus chimiothérapie dans l’essai ASCENT et en première ligne en association avec du pembrolizumab versus chimiothérapie dans l’essai ASCENT-04. Il est approuvé en 3ème ligne ou plus dans de nombreux pays.

L'étude ASCENT-03 est un essai contrôlé randomisé de phase 3 en ouvert multicentrique international. Étaient incluses des patientes en première ligne d’un cancer du sein triple négatif métastatique non éligibles aux anti-PD1/PDL1 (PDL1- ; ou PDL1+ ayant reçu une immunothérapie en périopératoire, ou contre-indiquées à ce traitement). Les patientes incluses étaient randomisées en 1:1, avec stratification sur le statut de la maladie (métastatique synchrone, récidive dans les 6-12 mois, récidive > 12 mois) et la région géographique (USA, europe de l’ouest, autres).

Le groupe expérimental recevait du sacituzumab govitecan 10 mg/kg J1 et J8, J1=J21 tandis que le groupe contrôle recevait une chimiothérapie prédéterminée avant randomisation (paclitaxel ou gemcitabine + carboplatine). Les traitements étaient poursuivis jusqu’à progression, décès, toxicité inacceptable ou retrait du consentement. L’évaluation de la progression était centrale. Un cross-over était autorisé après progression sous une première ligne de chimiothérapie.

Le critère de jugement principal était la survie sans progression (PFS). Les critères secondaires comprenaient la survie globale (OS), la réponse objective (OR), la durée de réponse, le délai de réponse et les critères de sécurité. Une analyse de sensibilité était prévue pour la PFS.

Les investigateurs avaient pour hypothèses statistiques un HR de 0,65 avec une puissance à 95%, soit 352 événements prévus. Une analyse descriptive était prévue pour l’OS en cas de résultats positifs pour la PFS, avec un risque alpha à 1%.

Concernant les résultats, 558 patientes ont été incluses. La médiane d’âge était environ de 55 ans, la quasi-totalité des patientes (99%) étaient PDL1 négatives et environ la moitié avaient une maladie métastatique métachrone après récidive après 12 mois.

Le suivi médian était de 13 mois. La PFS était de 9,7 mois dans le groupe sacituzumab govitecan versus 6,9 mois dans le groupe contrôle (HR 0,62 IC [0,50-0,77], p<0,001).

L’OS était de 21,5 mois dans le groupe expérimental et 20,2 mois pour celles traitées par chimiothérapies, mais les données n’étaient pas matures. 82% des 147 patientes du groupe contrôle ayant reçu une ligne ultérieure ont été traitées par sacituzumab govitecan ensuite, ce qui peut également expliquer les résultats d’OS. 

Dans le groupe ADC, 48% des patientes ont eu une réponse objective (OR) et 7% une réponse complète (CR), pour une durée moyenne de réponse de 12,2 mois et un délai de 1,6 mois. Le groupe contrôle avait 46% d’OR, 5% de CR, 7,2 mois de durée de réponse et un délai de 1,6 mois. 

Concernant le profil de sécurité, plus de 60% des patientes dans les deux groupes ont présenté des effets indésirables (EI) de grade 3 ou plus. 4% des patientes ayant reçu du sacituzumab govitecan ont dû interrompre le traitement de ce fait, contre 12% dans le groupe chimiothérapie. 7 décès toxiques (versus 1) ont eu lieu dans le groupe expérimental, et toutes étaient liées à des infections. La toxicité de l’ADC était principalement hématologique (neutropénies) et digestive (diarrhée).

Ainsi, le sacituzumab govitecan permet une amélioration de la PFS et semble avoir sa place en 1ère ligne du cancer du sein triple négatif (malgré l’absence de données positives en OS mais données immatures et présence d’un cross over).

Article rédigé par le docteur Lila Philipps.

Source | Cortés J, et al. ASCENT-03 Clinical Trial Investigators. Sacituzumab Govitecan in Untreated, Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2025 Nov 13.