[Rein] Lenvatinib + everolimus versus cabozantinib chez les patients atteints de carcinome métastatique à cellules claires en progression sous anti-PD-1 - Essai LenCabo (phase II)

Au cours des dernières décennies, la prise en charge du carcinome rénal métastatique à cellules claires (mccRCC) a profondément évolué avec l’émergence des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI). Aujourd’hui, les combinaisons à base d’ICI constituent le standard en première ligne, associant un inhibiteur de PD-1 (programmed death-1) à un inhibiteur de CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4) ou à un inhibiteur de tyrosine kinase ciblant le récepteur du facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGFR-TKI).

Malgré des bénéfices démontrés en survie globale (OS) et des réponses parfois durables, la majorité des patients progressent et nécessitent des traitements ultérieurs.

Après échec d’une combinaison à base d’ICI, la stratégie thérapeutique en deuxième ligne s’oriente vers les thérapies ciblant l’angiogenèse, les essais randomisés de phase III CONTACT-03 et TiNivo-2 n’ayant pas montré de bénéfice à poursuivre un inhibiteur de PD-1 au-delà de la progression.

Plusieurs thérapies ciblées sont actuellement disponibles en deuxième ligne et au-delà, notamment l’axitinib, le cabozantinib, l’association lenvatinib+everolimus, le tivozanib, le sunitinib, le pazopanib et le belzutifan, sans comparaison directe entre elles après progression sous anti-PD-1. L’étude LenCabo est un essai multicentrique, randomisé, ouvert, de phase II, comparant le lenvatinib à la dose de 18 mg par jour associé à l’everolimus 5 mg par jour au cabozantinib 60 mg par jour chez des patients atteints de mccRCC ayant progressé après une ou deux lignes de traitement incluant un inhibiteur de PD-1 ou de PD-L1, y compris en situation adjuvante lorsque la dernière administration était survenue dans les six mois précédant l’inclusion.

La randomisation selon un ratio 1:1 était stratifiée sur le score IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium) et l’exposition antérieure à une thérapie ciblant le VEGF.

Un cross-over était autorisé après progression sous le traitement initialement assigné.

Le critère de jugement principal était la survie sans progression (PFS), les critères secondaires comprenant le taux de réponse objective (ORR), le taux de contrôle de la maladie (DCR), l’OS et la tolérance. Au total, 90 patients ont été randomisés. La population était majoritairement masculine, d’âge médian de 64 ans, avec une majorité de patients à risque intermédiaire selon le score IMDC (77 %). 70% des patients avaient reçu une seule ligne de traitement antérieure et 30 % deux lignes. Le schéma de première ligne le plus fréquemment administré était l’association nivolumab+ipilimumab (71 %), suivie de pembrolizumab+axitinib (16 %) et du pembrolizumab en situation adjuvante (4,7 %).

Avec un suivi médian de 20 mois, l’étude montre un bénéfice significatif en PFS en faveur de l’association lenvatinib+everolimus, avec une médiane de 15,7 mois contre 10,2 mois sous cabozantinib (HR= 0,51 ; IC95 %: 0,29–0,89 ; p = 0,02).

Le taux de réponse objective était numériquement plus élevé dans le bras lenvatinib+everolimus (52,6 % versus 38,6 %), sans différence statistiquement significative.

Les données de OS restent immatures, avec seulement 24 décès observés parmi les 86 patients traités, et ne permettent pas de conclure à une différence entre les deux stratégies (probabilité d’OS à un an de 87,0 % dans le bras et de 84,6 % dans le bras cabozantinib (HR = 1,05 ; IC95 % : 0,47–2,38).

Sur le plan de la tolérance, les événements indésirables de grade ≥3 étaient plus fréquents dans le bras lenvatinib+everolimus (67,5 % versus 50 %), avec un taux d’arrêt de traitement pour toxicité de 20 % contre 10,9 % sous cabozantinib.

Les réductions et interruptions de dose étaient fréquentes dans les deux bras, traduisant une toxicité attendue mais globalement gérable en pratique spécialisée. En conclusion, chez les patients atteints de mccRCC en progression après un traitement par anti PD-1, l’association lenvatinib+everolimus démontre un bénéfice significatif en PFS par rapport au cabozantinib, au prix d’une toxicité plus importante.

La population incluse était majoritairement prétraitée par nivolumab+ipilimumab en première ligne, ce qui peut limiter la généralisation des résultats à d’autres schémas initiaux. Ces résultats demeurent toutefois pertinents pour guider le séquençage thérapeutique en pratique clinique, en attendant des données de phase III et de survie globale plus matures.

Article rédigé par le docteur Alia Harba.

Source | Hahn AW, et al. A multicenter randomized phase II trial of lenvatinib plus everolimus versus cabozantinib in patients with metastatic clear-cell RCC that progressed on PD-1 immune checkpoint inhibition (LenCabo). Ann Oncol. 2026 Feb.