Les inhibiteurs du facteur XI, des anticoagulants qui ne feraient pas saigner ?

L’utilisation des premiers anticoagulants (héparine non fractionnée et antivitamines K) est associée à un risque hémorragique élevé. Il avait été supposé que les anticoagulants oraux directs (AOD), en n’inhibant qu’un seul facteur de la coagulation, auraient eu un potentiel hémorragique plus faible. Toutefois, à l’épreuve des faits, ils se sont révélés aussi hémorragipares que les antivitamines K, avec cependant une fréquence plus faible d’hémorragies cérébrales, ce qui justifie leur large utilisation actuelle. La recherche de nouveaux anticoagulants a pour but d’identifier des molécules qui diminueraient ce risque. Les inhibiteurs du facteur XI semblent, à cet égard, une voie prometteuse.

Pourquoi cibler le facteur XI ?

Contrairement aux hémophilies (déficits en FVIII et FIX), les sujets déficitaires en FXI ne présentent généralement pas de saignements spontanés. De façon intéressante, les études épidémiologiques ont montré une fréquence plus faible de thromboses veineuses profondes (TVP) et d’accidents vasculaires cérébraux (AVC) chez les sujets déficitaires en FXI. Inversement, un taux élevé de FXI est un facteur de risque de survenue d’une TVP [1]. Ces observations ont suggéré que l’inhibition du FXI ou de sa forme active, le FXIa, pouvait constituer une stratégie thérapeutique anticoagulante.

Les facteurs de la coagulation circulent sous forme inactive et subissent un clivage protéolytique pour être activés. Le FXI peut être activé par deux voies, la thrombine (IIa), et le facteur XII activé (FXIIa) (cf. Figure).

La voie de la thrombine (IIa) pour la formation du « bon » caillot

Lorsqu’un vaisseau est coupé, le facteur tissulaire (FT) présent dans la paroi du vaisseau entre en contact avec le sang et active les facteurs VII et X pour aboutir à la génération de IIa qui va générer la formation du « bon » caillot qui obturera la brèche vasculaire et arrêtera l’écoulement sanguin. Par un mécanisme de rétrocontrôle, la thrombine peut activer le FXI, qui va renforcer sa propre génération et consolider le caillot, mais cette étape de rétrocontrôle n’est pas indispensable, la quantité de thrombine générée en absence de FXI étant suffisante pour assurer une hémostase normale.

La voie du facteur XII activé, cause de la formation du « mauvais » caillot

Le FXIIa, qui n’a aucun rôle dans la coagulation physiologique (les sujets totalement déficitaires en FXII n’ont aucune manifestation hémorragique), est capable de déclencher la cascade de la coagulation. La génération de FXIIa est induite par des substances électronégatives, présentes dans les circuits de dialyse, les pyrophosphates libérés par l’activation plaquettaire, les bactéries Gram négatif, ou par les acides nucléiques libérés lors de l’apoptose. Cette activation de la coagulation par le FXIIa se voit donc dans des situations pathologiques (sepsis ou hyperréactivité plaquettaire). Cette activation du FXII conduit à la formation de caillots intravasculaires (thromboses veineuses ou artérielles), alors même que le vaisseau n’a pas été lésé (« mauvais » caillot). Ainsi, si l’on bloque la cascade de la coagulation induite par le FXIIa, on peut empêcher la formation pathologique des caillots.

Figure 1 - Schéma simplifié montrant les deux voies d'activation du facteur XI

L’inhibition du FXI : des stratégies thérapeutiques novatrices

Blocage de la synthèse hépatique du FXI par des antisens (AS)

Une première étude a été menée en 2015 chez 274 patients programmés pour une chirurgie de prothèse totale de genou (PTG) [2]. Le traitement par AS était débuté par voie sous-cutanée 36 jours avant la chirurgie. Lors de celle-ci, le taux de FXI était aussi inférieur à 20 %, et il a été observé la supériorité de l’AS par rapport à l’enoxaparine pour la prévention des TVP, sans différence significative en ce qui concerne la survenue de saignements.

Un autre AS, le fesomersen (non commercialisé), a été évalué chez 307 patients en hémodialyse [3]. La diminution du FXI est associée à une réduction des thromboses au point d’abord vasculaire ainsi que des thromboses du circuit d’hémodialyse, mais sans différence en termes de saignements.

Inhibition du FXI par des anticorps monoclonaux

Plusieurs anticorps monoclonaux (AcM), qui ciblent des épitopes différents, sont en cours d’évaluation.

L’osocimab bloque le site actif du FXIa, et sa demi-vie est d'environ 30 à 44 jours. L’essai clinique FOXTROT avait pour but d’étudier son efficacité pour prévenir les TVP chez des patients avec une PTG [4]. Administré en préopératoire, il a démontré une supériorité par rapport à l’enoxaparine en termes de thromboses, alors que les taux de saignements étaient comparables. Une étude chez 704 patients dialysés a confirmé son faible risque hémorragique.

L'abelacimab bloque l’activation du FXI aussi bien par la IIa que par le FXIIa. L’inhibition induite est importante, environ 2 à 3 % d’activité résiduelle du FXI sont observés. Aux doses de 75 mg et 150 mg, il a démontré sa supériorité par rapport à l’enoxaparine pour prévenir les TVP chez des patients opérés pour PTG [5]. De façon intéressante, l’étude qui visait à étudier l’efficacité de l’abelacimab à prévenir les AVC ischémiques chez des patients avec fibrillation auriculaire (FA) a été arrêtée de façon prématurée en raison d’une diminution majeure du risque hémorragique (67 %) chez les patients traités par abelacimab, par rapport aux patients qui recevaient du rivaroxaban [6].

D’autres études cliniques sont en cours avec l’abelacimab, chez les patients atteints de cancer, aux risques thrombotique accru et hémorragique élevés.

Le xisomab (ou gruticibart) se fixe sur le FXI et bloque son activation par le FXIIa, mais pas par la thrombine. Une étude sur 24 patients a montré qu’il réduisait l’activation de la coagulation chez les patients dialysés [7]. Plus récemment, il a été montré qu’il diminuait l’incidence des thromboses sur cathéter chez les patients atteints de cancer [8].

Le REGN7508 bloque le FXIa et empêche son activation par le FXIIa et la IIa, alors que le REGN9933 n’inhibe que l’activation du FXI par le FXIIa. Le REGN7508 est supérieur à l’enoxaparine pour prévenir la survenue d’un épisode thromboembolique chez les patients qui ont subi une PTG, alors que le REGN9933 est équivalent, ce qui suggère que l’activation du FXI par le FXIIa joue un rôle dans la survenue d’épisodes thromboembolique en chirurgie orthopédique [9].

Inhibiteurs du FXI actifs par voie orale

Le milvexian bloque le site actif du FXIa de manière réversible, et sa demi-vie est comprise entre 11 et 18 heures. Il est principalement métabolisé par le foie.

• En chirurgie orthopédique (PTG), les doses de 100 mg et 200 mg deux fois par jour ont montré une efficacité supérieure par rapport à l’enoxaparine pour prévenir les épisodes thromboemboliques, sans augmentation du risque hémorragique [10]. 
• L’étude AXIOMATIC-SSP a étudié l’intérêt du milvexian versus placebo sur la prévention secondaire des AVC après un premier AVC ischémique. Les patients recevaient en outre une double anti-agrégation plaquettaire. Quelle que soit la dose de milvexian, il n’a pas été observé de différence significative par rapport au placebo, ni sur la récidive ischémique que sur le risque hémorragique [11].

L’asundexian est un autre inhibiteur oral du FXIa, majoritairement excrété par le foie.

• L'étude PACIFIC-Stroke (phase 2b) n’a montré aucune différence significative entre l'asundexian et le placebo sur le risque de récidive ischémique ou sur le risque hémorragique dans la prévention secondaire des AVC chez des patients ayant présenté un premier AVC ischémique non cardioembolique [12]. En revanche, l’étude de phase 3 OCEANIC-Stroke a mis en évidence une supériorité de l’asundexian versus placebo dans ce contexte [13].
• L’étude PACIFIC-AF a évalué l'incidence des saignements chez des patients atteints de FA non valvulaire traités par asundexian versus apixaban. Les saignements des patients traités par asundexian étaient significativement inférieurs à ceux traités par apixaban [14]. En revanche, l'étude OCEANIC-AF, qui comparait l’asundexian à l’apixaban chez des patients atteints de FA, a été arrêtée prématurément en raison d’un taux significativement plus élevé d’événements ischémiques chez les patients traités par asundexian [14, 15].
• L’étude PACIFIC-AMI a évalué l’asundexian chez des patients ayant eu un infarctus du myocarde récent. Aucune différence significative n’a été observée par rapport au placebo, tant en termes d’accidents ischémiques artériels que d’hémorragies, bien que le design de l’étude ne fournisse pas une puissance statistique suffisante pour exclure un bénéfice du traitement [16].

Perspectives

Quel que soit le type de molécule utilisé, les différentes études confirment la réduction, voire l’absence du risque hémorragique par rapport aux traitements conventionnels.

En revanche, il est nécessaire de comprendre si la plus faible efficacité de l’asundexian versus l’apixaban, pour prévenir la prévention des AVC chez les patients atteints de FA, est un effet de classe ou est due à la molécule. Enfin, plusieurs questions persistent : comment antagoniser ces inhibiteurs à durée de vie longue en cas de saignement, quels tests biologiques pour dépister un surdosage… ?