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Les patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) de stade III résécable constituent une population hétérogène, au pronostic défavorable, en particulier en cas d’atteinte ganglionnaire médiastinale ipsilatérale (N2), notamment multisite.
Si la chimio-immunothérapie est devenue un standard en situation néoadjuvante et périopératoire dans le CBNPC résécable à la suite des essais de phase III CheckMate 816, CheckMate 77T, AEGEAN et KEYNOTE-671, l’efficacité réelle de cette stratégie chez les patients de stade III, et plus spécifiquement ceux présentant une atteinte N2, restait insuffisamment caractérisée.
L’analyse exploratoire de l’essai CheckMate 77T visait ainsi à préciser l’impact du nivolumab périopératoire selon le statut ganglionnaire, en particulier chez les patients de stade III avec ou sans atteinte N2. CheckMate 77T est un essai international de phase III, randomisé, en double aveugle, ayant inclus des patients atteints d’un CBNPC résécable de stade II à IIIB, sans mutation oncogénique cible.
L’analyse présentée concerne les patients de stade III, répartis selon la présence d’une atteinte ganglionnaire N2 ou non-N2 à l’inclusion. Les patients étaient randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir soit une stratégie périopératoire à base de nivolumab, soit un placebo.
Dans le bras expérimental, les patients recevaient un traitement néoadjuvant associant le nivolumab à la dose de 360 mg toutes les trois semaines à une chimiothérapie à base de sels de platine pendant quatre cycles, suivi d’une chirurgie, puis d’un traitement adjuvant par nivolumab à la dose de 480 mg toutes les quatre semaines, administré pendant un maximum d’un an.
Dans le bras contrôle, les patients recevaient un placebo associé à la même chimiothérapie néoadjuvante, suivi d’une chirurgie, puis d’un placebo en situation adjuvante selon le même calendrier. Le choix du doublet de chimiothérapie reposait sur l’histologie tumorale.
Le critère de jugement principal était la survie sans événement (EFS).
Les critères de jugement secondaires comprenaient la réponse pathologique complète (pCR), la réponse pathologique majeure (MPR), définie par la présence de ≤ 10 % de cellules tumorales viables résiduelles dans la pièce opératoire après traitement néoadjuvant, les taux de résection complète (R0), le downstaging tumoral et ganglionnaire après chirurgie, ainsi que la tolérance du traitement.
Des analyses exploratoires de survie étaient également réalisées à partir de la date de la chirurgie, en complément des analyses effectuées depuis la randomisation.
Parmi les 461 patients randomisés, 181 présentaient un CBNPC de stade III N2 et 112 un stade III non-N2. Le suivi médian était de 25,4 mois.
Sur le plan de la réponse pathologique, le taux de pCR chez les patients N2 était significativement plus élevé dans le bras nivolumab que dans le bras placebo (22,0 % versus 5,6 %).
Chez les patients ayant bénéficié d’une chirurgie complète, ces taux atteignaient respectivement 28,6 % et 7,6 %.
Ce bénéfice était observé aussi bien chez les patients avec atteinte N2 unisite que multisite, avec un taux de pCR particulièrement élevé dans le sous-groupe multisite traité par nivolumab (37,5 % contre 3,4 %). Des résultats concordants étaient également observés pour la réponse pathologique majeure, tant dans les sous-groupes N2 que non-N2.
La survie sans événement était significativement améliorée chez les patients N2 traités par nivolumab, avec une médiane d’EFS de 30,2 mois contre 10,0 mois dans le bras placebo (HR = 0,46) et un taux d’EFS à un an de 70 % versus 45 %. Ce bénéfice était cohérent quel que soit le caractère unisite ou multisite de l’atteinte N2.
Chez les patients non-N2, la médiane d’EFS n’était pas atteinte dans le bras nivolumab et était de 17,0 mois dans le bras placebo (HR = 0,60), sans atteindre la significativité statistique.
Les analyses exploratoires à partir de la date de la chirurgie confirmaient l’avantage du nivolumab, en particulier chez les patients N2, y compris en l’absence de pCR, suggérant un bénéfice indépendant de la réponse pathologique complète.
Sur le plan chirurgical, des taux élevés de résection complète (R0) étaient observés dans les deux bras.
Chez les patients N2, le downstaging ganglionnaire après chirurgie était plus fréquent avec le nivolumab (67 % contre 59 %), avec un taux de conversion vers un statut ypN0 de 57 % contre 44 %. Le downstaging tumoral était également plus marqué dans le bras nivolumab, avec un taux de ypT0 de 33 % contre 14 % sous placebo.
Le recours à la pneumonectomie était rare dans le bras nivolumab, suggérant une amélioration de la résécabilité sans augmentation de la morbidité chirurgicale.
Enfin, le profil de tolérance du nivolumab était conforme aux données connues, sans nouveau signal de sécurité. Les événements indésirables de grade ≥ 3 et les arrêts de traitement pour toxicité étaient plus fréquents dans le bras nivolumab, sans impact défavorable apparent sur la faisabilité de la chirurgie. Cette analyse exploratoire de CheckMate 77T démontre que la stratégie périopératoire associant nivolumab et chimiothérapie permet de surmonter le pronostic historiquement péjoratif des patients atteints de CBNPC résécable de stade III N2.
Les améliorations substantielles de la pCR, du downstaging ganglionnaire et de l’EFS suggèrent que le statut N2 ne constitue plus, à lui seul, un facteur limitant pour une approche chirurgicale lorsqu’une immunothérapie périopératoire est utilisée et soulignent l’importance d’une évaluation approfondie en réunion de concertation pluridisciplinaire intégrant les données récentes de l’immunothérapie.
Article rédigé par le docteur Alia Harba.
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