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Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein localisé HER2-positif présentant une maladie invasive résiduelle après chimiothérapie néoadjuvante associée à une thérapie anti-HER2, les recommandations internationales et européennes préconisent un traitement adjuvant par trastuzumab emtansine (T-DM1) pendant 14 cycles.
Cette recommandation repose sur l’essai de phase III KATHERINE, qui a démontré une amélioration significative de la survie sans maladie invasive (iDFS) et de la survie globale par rapport au trastuzumab.
Néanmoins, les patientes à haut risque, notamment celles présentant une maladie locorégionale avancée ou une atteinte ganglionnaire persistante après traitement néoadjuvant, conservent un pronostic défavorable, avec des taux d’iDFS à 3 ans compris entre 76 % et 83 % et à 7 ans entre 67 % et 72 %. Par ailleurs, le T-DM1 n’a pas permis de réduire le risque de rechute cérébrale dans cette population.
Le trastuzumab deruxtecan (T-DXd), un conjugué anticorps-médicament ciblant HER2, a démontré une efficacité supérieure au T-DM1 en situation métastatique suggérant un potentiel bénéfice dans le contexte post-néoadjuvant chez des patientes à haut risque.
DESTINY-Breast05 est un essai international, randomisé, ouvert, de phase III, ayant inclus des patientes atteintes d’un cancer du sein précoce HER2-positif (3+ ou FISH +) avec maladie invasive résiduelle après traitement néoadjuvant, sélectionnées sur des critères stricts de haut risque.
Celui-ci était défini soit par une maladie initialement inopérable avant traitement néoadjuvant (cT4N0–3M0 ou cT1–3N2–3M0), soit par une maladie initialement opérable (cT1–3N0–1M0) avec persistance d’une atteinte ganglionnaire axillaire après traitement (ypN1–3).
Toutes les patientes avaient reçu un traitement systémique néoadjuvant complet incluant une chimiothérapie à base de taxanes et une thérapie anti-HER2 pendant au moins neuf semaines, et la randomisation devait intervenir dans un délai maximal de douze semaines après la chirurgie. Les patientes ont été randomisées selon un ratio 1:1 pour recevoir soit le T-DXd à la dose de 5,4 mg/kg, soit le T-DM1 à la dose de 3,6 mg/kg, administrés toutes les trois semaines pendant 14 cycles.
Le critère de jugement principal était l’iDFS ; les critères secondaires comprenaient la survie sans maladie (DFS), la survie globale, la survie sans récidive à distance, l’intervalle sans métastases cérébrales et la tolérance.
Au total, 1 635 patientes ont été randomisées, avec un suivi médian d’environ 30 mois.
Le T-DXd a permis une réduction de 53 % du risque de récidive invasive ou de décès par rapport au T-DM1 (HR = 0,47 ; IC95 %: 0,34–0,66 ; p < 0,001).
Les taux d’iDFS à 3 ans étaient de 92,4 % sous T-DXd contre 83,7 % sous T-DM1.
Un bénéfice concordant était observé pour la DFS, avec des taux à 3 ans de 92,3 % versus 83,5 % (HR = 0,47 ; IC95 % : 0,34–0,66 ; p < 0,001).
Les récidives à distance constituaient la majorité des événements, avec 42 récidives (5,1 %) sous T-DXd contre 81 (9,9 %) sous T-DM1 ; la survie sans récidive à distance à 3 ans était de 93,9 % versus 86,1 % (HR = 0,49 ; IC95 % : 0,34–0,71).
Les métastases cérébrales étaient moins fréquentes dans le bras T-DXd (2,1 % versus 3,2 %), avec des taux de survie sans métastases cérébrales à 3 ans de 97,6 % contre 95,8 % (HR = 0,64 ; IC95 % : 0,35–1,17).
Les données de survie globale restaient immatures, avec 18 décès (2,2 %) sous T-DXd et 29 (3,5 %) sous T-DM1 ; la survie globale à 3 ans était respectivement de 97,4 % et 95,7 % (HR = 0,61 ; IC95 % : 0,34–1,10).
La durée médiane du traitement à l’étude était de 9,8 mois dans le bras T-DXd et de 9,7 mois dans le bras T-DM1. Plus de 72 % des patientes ont complété l’ensemble des 14 cycles de traitement prévus dans les deux bras.
Des événements indésirables liés au traitement de grade ≥ 3 ont été rapportés chez 50,6 % des patientes recevant le T-DXd et chez 51,9 % de celles recevant le T-DM1. Des arrêts définitifs du traitement pour mauvaise tolérance sont survenus chez 17,9 % et 12,9 % des patientes, respectivement.
Les événements indésirables de tout grade les plus fréquents dans le bras T-DXd étaient les nausées (71,3 %), la constipation (32,0 %), la diminution du nombre de neutrophiles (31,6 %) et les vomissements (31,0 %).
Une pneumopathie interstitielle médicamenteuse liée au traitement a été rapportée chez 9,6 % des patientes traitées par T-DXd, majoritairement de grade 1 ou 2 ; deux décès ont toutefois été rapportés, soulignant la nécessité d’une surveillance étroite. Une dysfonction ventriculaire gauche de tout grade a été observée chez 2,9 % des patientes dans le bras T-DXd et chez 1,7 % de celles dans le bras T-DM1.
L’essai DESTINY-Breast05 a démontré une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de l’iDFS et de la DFS avec le T-DXd en situation adjuvante, comparativement au T-DM1, chez des patientes atteintes d’un cancer du sein précoce HER2-positif à haut risque avec maladie résiduelle après traitement néoadjuvant. Le T-DXd en situation adjuvante pourrait ainsi représenter un nouveau standard thérapeutique dans cette population à pronostic défavorable.
Article rédigé par le docteur Alia Harba.
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