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Les tumeurs présentant un déficit des mécanismes de réparation des mésappariements de l’ADN (dMMR) ou une instabilité microsatellitaire élevée (MSI‑H) constituent un sous-groupe caractérisé par une forte charge mutationnelle et un microenvironnement immunogène. Ces caractéristiques biologiques expliquent la sensibilité accrue de ces cancers aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. Bien que la monothérapie par anti‑PD‑1 ait démontré une efficacité significative dans les tumeurs dMMR/MSI‑H, le taux de réponses durables demeure limité à environ un tiers des patients atteints de cancers non colorectaux. L’ajout d’anti-CTLA-4 aux anti-PD-1 pourrait améliorer l’efficacité clinique.
L’essai MOST‑CIRCUIT est une étude multicentrique, ouverte, non randomisée, de phase 2, menée dans 17 centres en Australie et en Nouvelle‑Zélande. Cinquante-deux patients adultes, atteints d’un cancer avancé non colorectal dMMR/MSI‑H, ont été inclus entre août 2021 et février 2024. Tous présentaient une maladie métastatique mesurable selon les critères RECIST 1.1, un statut fonctionnel ECOG 0–1 et une confirmation du statut dMMR/MSI‑H par immunohistochimie ou analyses moléculaires. La cohorte était composée de 17 types tumoraux, avec une prédominance de cancers de l’endomètre (50 %). La moitié des patients étaient naïfs de traitement systémique métastatique.
Le schéma thérapeutique comportait une induction par nivolumab [anti-PD-1] (3 mg/kg) et ipilimumab [anti-CTLA-4] (1 mg/kg) administrés toutes les trois semaines pendant quatre cycles, suivis d’une maintenance par nivolumab (480 mg toutes les quatre semaines). Les co-critères de jugement principaux étaient le taux de réponse objective et la survie sans progression à 6 mois (PFS‑6). Les critères secondaires incluaient la PFS médiane, la survie globale, la sécurité et l’analyse exploratoire de biomarqueurs tumoraux (charge mutationnelle, anomalies génétiques impliquées dans la signalisation immunitaire ou la réparation de l’ADN).
La combinaison nivolumab–ipilimumab a démontré une activité antitumorale substantielle dans cette population biologiquement homogène mais cliniquement hétérogène. L’ORR était 63 %, incluant 5 réponses complètes et 28 réponses partielles. La durée médiane de réponse et de survie globale n’étaient pas atteintes (suivi médian : 10,7 mois) et 79 % des patients répondeurs l’étaient encore au moment de l’analyse, suggérant un bénéfice prolongé. La PFS‑6 était de 71 %, suggérant une tendance de contrôle tumoral supérieure à celle obtenue habituellement avec une monothérapie anti‑PD‑1. Les réponses étaient comparables entre patients prétraités et non prétraités, et l’hétérogénéité des profils dMMR (discordances IHC/NGS, perte isolée d’un gène MMR) n’influençait pas l’efficacité clinique.
Sur le plan de la tolérance, des effets indésirables immuno‑médiés sont survenus chez 75 % des patients, dont 23 % avec des toxicités de grade ≥ 3, principalement des atteintes gastro‑intestinales et hépatiques. Le profil de sécurité était conforme aux données établies pour ce double blocage immunitaire. Les analyses exploratoires n’ont pas mis en évidence d’association entre charge mutationnelle tumorale, mutations de PTEN, de la voie IFN‑γ/JAK ou d’autres anomalies génomiques et la réponse au traitement, suggérant que la combinaison pourrait atténuer certains mécanismes classiques de résistance aux inhibiteurs de PD‑1.
Les résultats de MOST‑CIRCUIT renforcent l’intérêt du double blocage PD‑1/CTLA‑4 dans les cancers dMMR/MSI‑H, au-delà des cancers colorectaux où son efficacité est déjà établie. Le taux de réponse observé dépasse largement celui des monothérapies anti‑PD‑1 dans ces tumeurs rares, suggérant que le statut dMMR/MSI‑H pourrait constituer un biomarqueur tumeur‑agnostique pertinent pour l’utilisation de cette combinaison. Les limites de l’étude — absence de bras comparateur et effectif restreint — doivent cependant être prises en compte. Des essais comparatifs dans des tumeurs spécifiques, notamment l’endomètre, seront nécessaires pour préciser le rôle optimal de la combinaison et son positionnement par rapport aux schémas incluant chimiothérapie ou monothérapie anti‑PD‑1.
Par Laure Blondet
