Encorafénib, cétuximab et chimiothérapie dans le cancer colorectal avec mutation BRAF : un essai randomisé de phase 3

La mutation BRAF V600E est une mutation de mauvais pronostic retrouvée dans 8 à 12 % des cancers colorectaux métastatiques (mCRC). L'encorafenib est un inhibiteur sélectif de BRAF déjà approuvé dans le traitement des mCRC mutant BRAF V600E précédemment traité, en association au cetuximab, sur la base des résultats de l'étude BEACON.

BREAKWATER est une étude de phase 3, multicentrique évaluant l’efficacité de l’association de l’encorafenib et du cetuximab +/- chimiothérapie en première ligne dans le mCRC avec mutation BRAF V600E. Les patients mutés RAS étaient exclus. 

Les patients étaient randomisés aléatoirement entre 3 bras différents :

-          Encorefenif + Cetuximab (EC)

-          Encorefenif + Cetuximab + chimiothérapie standard (EC + mFOLFOX6)

-          Chimiothérapie standard (mFOLFOX6 ou FOLFOXIRI ou FOLFIRI ou CAPOX) +/- bévacizumab (SOC)

Suite à une modification du protocole, l'inscription au bras EC a été arrêtée et les patients ont été randomisés 1:1 dans les bras EC+mFOLFOX6 ou SOC.

Ici sont présentés les résultats préliminaires de cette étude, présentés lors du Symposium ASCO GI Cancers 2025.

Au total, entre novembre 2021 et décembre 2023, 236 patients ont été randomisés dans le groupe EC+mFOLFOX6 et 243 dans le groupe SOC. À la date limite de collecte des données (22 décembre 2023), le traitement à l'étude était en cours chez 137 patients du groupe EC+mFOLFOX6 et chez 82 patients du groupe SOC. 

Critères de jugement principaux : le taux de réponse objective était de 60,9% EC-mFOLFOX6 vs 40% pour le groupe SOC (odds ratio = 2.443 (95% CI: 1.403–4.253 ; P = 0.0008)) et la médiane de survie sans progression n’a pas encore été analysée car le nombre d'événements requis spécifié dans le protocole n’a pas encore été atteint.  

Critères de jugement secondaires : La survie globale médiane n'était pas atteinte dans le groupe EC-mFOLFOX6 et était de 14,6 mois dans le groupe SOC.

Plus d’évènements indésirables ont été reportés dans le groupe EC+mFOLFOX6, 99,6 % contre 97,8 % dans le groupe SOC, notamment plus de rash cutané, d’anémie ou de neuropathie. Des événements indésirables graves liés au traitement sont survenus chez 37,7 % du groupe EC+mFOLFOX6 contre 34,6 % des patients du groupe SOC. Pas de décès lié au traitement n’a été rapporté.

En conclusion, l'étude BREAKWATER a démontré un bénéfice clinique considérable avec l'association EC+mFOLFOX6 en première intention chez les patients atteints de CCRm avec mutation BRAF V600E. Des analyses pré-spécifiées de la survie sans progression à maturité et de la survie globale sont prévues.

- Par Julie BECLIN -

Source | Encorafenib, cetuximab and chemotherapy in BRAF-mutant colorectal cancer: a randomized phase 3 trial, Scott Kopetz et al., Nature Medicine, Janvier 2025