Intoxication au méthotrexate : mise à disposition de VORAXAZE à l'hôpital

Une fois le diagnostic posé, l’utilisation de la glucarpidase doit être programmée sans tarder.ismagilov / iStock / Getty Images Plus / via Getty Images

Résumé

VORAXAZE 1000 U poudre pour solution injectable est un médicament hospitalier formulé à base de glucarpidase, une enzyme recombinante qui dégrade le méthotrexate.

VORAXAZE est indiqué chez l'adulte et l'enfant de plus de 28 jours pour réduire la concentration plasmatique toxique de méthotrexate (utilisé comme anticancéreux) lorsque le processus d'élimination n'est pas assez rapide (en cas d'insuffisance rénale notamment) ou en présence d'un risque de toxicité de ce médicament.

Il est administré par bolus intraveineux pendant 5 minutes, en dose unique de 50 unités par kg.

La solution injectable est obtenue en mélangeant la poudre et du chlorure de sodium à 0,9 %. Après reconstitution, le flacon contient 1 000 unités de glucarpidase (1 mL).

Une fois le diagnostic d'élimination retardée ou de risque de toxicité établi, la glucarpidase doit être administrée sans tarder, dans les 48 à 60 heures à partir du début de la perfusion de méthotroxate haute dose.

Un délai doit être respecté pour minimiser le risque d'une interaction entre la glucarpidase et l'acide folinique.

VORAXAZE est réservé à l'usage hospitalier. Il est agréé aux collectivités et pris en charge en sus des GHS.

La spécialité hospitalière VORAXAZE 1000 U poudre pour solution injectable (glucarpidase) est indiquée pour réduire la concentration plasmatique toxique de méthotrexate (MTX) chez les adultes et les enfants (à partir de 28 jours) présentant une élimination retardée du MTX ou un risque de toxicité de cette molécule.

Avant d'être pris en charge dans le droit commun, VORAXAZE a bénéficié d'une prise en charge au titre de l'accès précoce.

À propos du glucarpidase

Le principe actif de VORAXAZE est la glucarpidase, une enzyme bactérienne recombinante produite dans les cellules d'Escherichia coli. Elle métabolise le MTX dans le sang et offre ainsi une alternative à l'élimination de ce médicament lors d’un traitement haute dose (HD), pour réduire les concentrations toxiques chez certains patients :

ayant une élimination retardée du MTX ;
ayant un risque de toxicité défini comme une fonction rénale altérée ou une preuve d’élimination retardée du MTX.

La glucarpidase n'agit pas sur le MTX intracellulaire et n'empêche pas l'action antinéoplasique de ce dernier.

Dans son avis du 20 juillet 2022 [1], la Commission de la transparence (CT) a attribué à VORAXAZE :

un service médical rendu (SMR) important ;
une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV).

Selon plusieurs études, la glucarpidase est efficace en termes d'obtention rapide d’une réduction de la concentration du MTX pour une majorité des patients, ainsi qu’une amélioration de la fonction rénale.

Selon la CT, la population cible incidente de VORAXAZE est estimée à 192 patients par an.

VORAXAZE en pratique

VORAXAZE est un médicament exclusivement hospitalier. Il se présente en flacon de poudre à conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

La poudre doit être reconstituée avec 1 mL de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % : le flacon contient alors 1 000 unités de glucarpidase.

La reconstitution doit intervenir immédiatement avant l'utilisation de la solution.

Recommandations posologiques : dose unique en bolus IV

La glucarpidase doit être administrée sous surveillance médicale.

La dose recommandée est une dose unique de 50 unités par kilogramme (kg) sous forme de bolus intraveineux (IV) pendant 5 minutes.

Les recommandations relatives à l'utilisation de la glucarpidase (cf. Encadré) sont envisagées lorsque les taux plasmatiques de MTX sont supérieurs à 2 écarts-types de la courbe d'excrétion moyenne attendue.

Administration de la glucarpidase sans tarder

Une fois le diagnostic d'élimination retardée ou de risque de toxicité établi, l'administration de la glucarpidase doit être programmée sans tarder :

de préférence dans les 48 à 60 heures suivant le début de la perfusion de MTX HD. En effet, les toxicités mettant le pronostic vital en jeu peuvent ne pas être évitées au-delà de ce délai.

Glucarpidase et acide folinique

Il est conseillé de ne pas administrer l'acide folinique dans les 2 heures précédant ou suivant l'administration de la glucarpidase afin de minimiser le risque d'une éventuelle interaction. L'acide folinique est un substrat compétitif de la glucarpidase.

L'acide folinique doit être administré au plus tôt 2 heures après l'administration de la glucarpidase afin de reconstituer la source intracellulaire de folate biologiquement active.

**Encadré - Recommandations d'utilisation de la glucarpidase en présence d'une insuffisance rénale aiguë** [1]
L’utilisation de la glucarpidase dans les insuffisances rénales aiguës conduisant à une élimination retardée du MTX a fait l'objet de recommandations issues d'un consensus d’experts internationaux qui résument les principales modalités de recours à la glucarpidase : Administration de glucarpidase : doit être réalisée dans les 48 à 60 heures suivant le début de la perfusion de MTX HD, afin de limiter les toxicités, à la dose de 50 U/kg ; Consignes vis-à-vis de l'acide folinique : l'administration doit être espacée de 2 heures après la dernière perfusion d’acide folinique afin d’éviter toute interaction (celui-ci étant un substrat de la glucarpidase au même titre que le MTX) ; l'administration d'acide folinique doit être reprise et continuée au moins 2 heures après celle de la glucarpidase jusqu’à ce que les concentrations en MTX soient inférieures à 0,1-0,2 µmol/L ; Utilisation préférentielle du levofolinate : le levofolinate de calcium ou le levofolinate disodique doivent être préférés au folinate de calcium afin de réduire la dose administrée et les concentrations en calcium ; Dosage de la méthotrexatémie : le dosage de la méthotrexatémie résiduelle après glucarpidase doit être réalisé par une méthode HPLC permettant la séparation chromatographique du MTX et du DAMPA (son principal métabolite), pour éviter toute interférence (ce n’est pas le cas avec les autres techniques de dosage immunoenzymatique) ; le dosage de la méthotrexatémie et l’administration d’acide folinique doivent être poursuivis pendant au moins 48 heures suivant l’administration de la glucarpidase en raison du phénomène de relargage du MTX et du risque de rebond des toxicités ; Toxicité du méthotrexate : À la suite d’une perfusion de MTX, une toxicité est attendue lorsque les concentrations plasmatiques dépassent les seuils suivants (associés à une augmentation de la créatininémie) à la dose : de 1 à 8 g/m² administrée pendant 24 à 42h : concentrations > 120 µmol/L à 24h, > 30 µmol/L à 36h, > 10 µmol/L à 42h et > 5 µmol/L à 48h de 8 à 12 g/m² administrée pendant ≤ 6h : concentrations > 50 µmol/L à 24h, > 30 µmol/L à 36h, > 10 µmol/L à 42h et > 5 µmol/L à 48h Cas où la glucarpidase n’est pas disponible : le traitement par acide folinique reste la meilleure option à utiliser dans les 60 heures suivant le début de la perfusion de MTX HD ; en cas de très fortes concentrations en MTX, certaines méthodes d’épuration extra-rénale peuvent être envisagées, le bénéfice attendu étant plus important que les risques liés à ces techniques.

Identité administrative

Liste I
Réservé à l'usage hospitalier
Surveillance particulière pendant le traitement
Flacon unitaire, CIP 3400955088097, UCD 3400892992136
Agrément aux collectivités [2]
Prise en charge en sus des GHS [3]
Laboratoire SERB

Pour en savoir plus

[1] Avis de la Commission de la transparence - VORAXAZE (HAS, 20 juillet 2022)

[2] Arrêté du 26 mars 2024 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques agréées à l'usage des collectivités et divers services publics (Journal officiel du 28 mars 2024, texte 29 - modifié par l'arrêté du 5 avril 2024 publié au Journal officiel du 9 avril 2024 - texte 13)

[3] Arrêté du 25 mars 2024 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques prises en charge en sus des prestations d'hospitalisation mentionnée à l'article L. 162-22-7 du code de la sécurité sociale (Journal officiel du 28 mars 2024, texte 28)

Pour aller plus loin

Consultez les monographies VIDAL

VORAXAZE 1000 U pdre p sol inj

Sources

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