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L’achondroplasie est due à une mutation du gène FGFR3 situé au niveau du chromosome 4.

L’achondroplasie est due à une mutation du gène FGFR3 situé au niveau du chromosome 4.

#Médicaments #Nouvelle spécialité
Par David Paitraud - Date de publication : 17 janvier 2023 - Image d'une montre Lecture : 8 minutes

Vosoritide (VOXZOGO) : premier principe actif indiqué dans l'achondroplasie

Le vosoritide (VOXZOGO) est une nouvelle substance, la première à disposer d'une indication dans le traitement de l'achondroplasie chez les patients âgés de 2 ans et plus, et dont les épiphyses ne sont pas soudées. VOXZOGO est utilisé en injection sous-cutanée quotidienne.  

Résumé

VOXZOGO poudre et solvant pour solution injectable est un nouveau médicament indiqué dans le traitement de l'achondroplasie, chez les patients âgés de 2 ans et plus et dont les épiphyses ne sont pas soudées. Le diagnostic d'achondroplasie doit être confirmé par un dépistage génétique approprié.

VOXZOGO est formulé à partir d'un nouveau principe actif, le vosoritide. Il est proposé sous trois dosages : 0,4 mg, 0,56 mg et 1,2 mg.

VOXZOGO est le premier médicament à disposer d'une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans le traitement de cette maladie génétique rare ; il a le statut de médicament orphelin. La Commission de la transparence (CT) lui a attribué un service médical rendu (SMR) important et une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) par rapport à la stratégie thérapeutique actuelle (traitement préventif et symptomatique).

VOXZOGO est un traitement quotidien, en injection sous-cutanée (SC). La solution injectable doit être reconstituée à partir du flacon de poudre et du solvant fourni (eau pour préparation injectable). 
Les seringues individuelles présentes dans la boîte doivent être utilisées pour prélever et injecter la solution injectable.

La dose habituelle est de 15 µg/kg de poids corporel. La dose et le volume à injecter doivent être régulièrement ajustés en fonction du poids, d'où la nécessité d'une surveillance régulière de la croissance. 

Pour réduire les manifestations d'une éventuelle diminution de la pression artérielle après l'injection, il est recommandé aux patients de prendre un repas léger et de boire un verre de liquide environ 30 minutes avant l'injection.

VOXZOGO est disponible en ville et à l'hôpital. En ville, le taux de remboursement est fixé à 65 %. Quel que soit le dosage, la base de remboursement est 7 406,41 euros TTC (boîte de 10 flacons, 10 seringues de solvant, 10 seringues vides et 10 aiguilles).

La prescription de VOXZOGO est hospitalière et restreinte.

La spécialité VOXZOGO poudre et solvant pour solution injectable est indiquée dans le traitement de l'achondroplasie chez les patients âgés de 2 ans et plus et dont les épiphyses ne sont pas soudées. Le diagnostic d'achondroplasie doit être confirmé par un dépistage génétique approprié. 

VOXZOGO contient un nouveau principe actif, le vosoritide (cf. Encadré).

VOXZOGO est mis à disposition en ville et à l'hôpital, sous trois dosages : 

  • VOXZOGO 0,4 mg poudre et solvant pour solution injectable, dont le flacon de poudre est reconnaissable par un opercule blanc ;
  • VOXZOGO 0,56 mg poudre et solvant pour solution injectable, dont le flacon de poudre est reconnaissable par un opercule magenta ;
  • VOXZOGO 1,2 mg poudre et solvant pour solution injectable, dont le flacon de poudre est reconnaissable par un opercule gris.
Encadré - Mécanisme d'action du vosoritide

Le vosoritide est un peptide natriurétique de type C modifié (CNP). 

Chez les patients atteints d'achondroplasie, la croissance osseuse endochondrale est régulée négativement du fait de la mutation de la fonction du récepteur 3 du facteur de croissance fibroblastique (FGFR3).

La liaison du vosoritide au récepteur B des peptides natriurétiques (NPR-B) antagonise la signalisation en aval du FGFR3 en inhibant les kinases 1 et 2 régulées par des signaux extracellulaires (ERK1/2) dans la voie MAP kinase (MAPK) au niveau de la sérine/thréonine protéine kinase RAF-1 (rapidly accelerating fibrosarcoma, fibrosarcome à accélération rapide). 

Par conséquent, le vosoritide, en tant que CNP, agit comme un régulateur positif de la croissance osseuse endochondrale, car il favorise la prolifération et la différenciation des chondrocytes.

VOXZOGO fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

Un premier médicament pour traiter l'achondroplasie

L'achondroplasie est une forme de dysplasie osseuse, la forme la plus fréquente de cette maladie rare. Elle est d'origine génétique et résulte d'une mutation du gène FGFR3 (fibroblast growth factor receptor type 3). Cette mutation entraîne une production excessive de la protéine FGFR3 et accentue son action régulatrice négative sur la croissance osseuse longitudinale. Chez les personnes porteuses de cette mutation, la croissance osseuse du crâne, de la colonne vertébrale, des bras et des jambes est affectée.

VOXZOGO est le premier médicament disposant d'une indication dans le traitement de l'achondroplasie. La prise en charge actuelle repose essentiellement sur des soins de support, à visée préventive et symptomatique (traitement des complications de la maladie). 

En tant que traitement d'une maladie rare (3,72 à 4,6 pour 100 000 naissances), VOXZOGO est considéré comme médicament orphelin. Le nombre de patients en France susceptible de bénéficier de ce traitement est estimé entre 360 et 620 [1].

Avant de recevoir son autorisation de mise sur le marché (AMM), VOXZOGO a bénéficié en France d'une autorisation temporaire d'utilisation (ATU) de cohorte dès juin 2021, chez les patients âgés de 5 ans et plus.

Évaluation médico-économique : une ASMR de niveau III par rapport à la prise en charge actuelle

Dans son avis du 15 décembre 2021 [1], la Commission de la transparence (CT) a attribué à VOXZOGO :

  • un service médical rendu (SMR) important ; 
  • une amélioration du service médical rendu modéré (ASMR III) par rapport à la prise en charge actuelle, reposant essentiellement sur des soins de support visant à prévenir et à traiter les multiples complications de la maladie. 

La CT s'est appuyée principalement sur les résultats de deux études comparatives contrôlées versus placebo, randomisées, en double aveugle, menées chez des patients atteints d'achondroplasie génétiquement confirmée :

  • une étude de phase III (111-301 [2]) ayant inclus des enfants de 5 à 18 ans (n = 121), et l'étude d'extension en ouvert non comparative associée (111-302) : évaluation de l'efficacité du vosoritide sur la croissance à 52 semaines, en termes de variation du score de vitesse de croissance annualisé ;
  • étude de phase II ayant inclus des nourrissons et des enfants âgés de moins de 5 ans, et l'étude de suivi en ouvert non comparative : évaluation de l'efficacité du vosoritide sur la croissance et sa tolérance à 52 semaines, en termes de variation du Z-score de la taille/longueur par rapport à l'inclusion. Les données disponibles n'ont concerné que 4 enfants âgés de 2 à 5 ans.

La CT a également pris en compte une étude observationnelle multicentrique et internationale évaluant l'intérêt de VOXZOGO sur la croissance des patients pédiatriques atteints d'achondroplasie. 

Selon les résultats de l’étude randomisée en double aveugle menée chez les enfants âgés de plus de 5 ans, la supériorité du vosoritide a été démontrée par rapport au placebo en termes de gain statural annuel, critère de jugement principal cliniquement pertinent selon la CT, avec une quantité d’effet également considérée comme cliniquement pertinente (+1,57 cm/an).

La CT note par ailleurs qu'il n'existe pas de comparateur médicamenteux cliniquement pertinent. VOXZOGO est le premier médicament pour traiter l'achondroplasie.

Dans la stratégie thérapeutique de l'achondroplasie, VOXZOGO est un traitement de première intention chez les patients âgés de 2 ans et plus dont les épiphyses ne sont pas soudées (croissance non terminée). Il doit être instauré le plus précocement possible et doit être arrêté dès que la croissance est achevée. 

VOXZOGO en pratique 

VOXZOGO se présente en flacon de poudre à reconstituer avec le solvant fourni dans la seringue préremplie (eau pour préparation injectable). 

Chaque boîte de VOXZOGO contient : 

  • 10 flacons de poudre ;
  • 10 seringues préremplies d'eau pour préparation injectable (solvant) ;
  • 10 aiguilles à usage unique pour la reconstitution (à fixer sur la seringue de solvant) ;
  • 10 seringues individuelles à usage unique avec aiguille (pour l'injection).

Après reconstitution, les concentrations des solutions injectables obtenues sont les suivantes : 

  • pour la spécialité VOXZOGO 0,4 mg : 0,8 mg/mL ;
  • pour la spécialité VOXZOGO 0,56 mg : 0,8 mg/mL ;
  • pour la spécialité VOXZOGO 1,2 mg : 2 mg/mL.

Avant reconstitution, VOXZOGO se conserve au réfrigérateur, entre 2 et 8 °C. 

Une conservation à une température ambiante inférieure à 30 °C est possible pendant une seule période de 90 jours maximum (sans dépasser la date de péremption). Au-delà de cette période, VOXZOGO doit être utilisé et ne doit pas être remis au réfrigérateur. 

Injection sous-cutanée quotidienne

Le traitement doit être instauré et suivi par un médecin spécialisé dans la prise en charge des troubles de la croissance ou des dysplasies squelettiques. 

Il est important d'initier le traitement chez l'enfant dès le plus jeune âge. 

Le traitement par VOXZOGO correspond à une injection sous-cutanée (SC) quotidienne, si possible à la même heure chaque jour. 

Les sites d'injection recommandés sont les cuisses, l'abdomen, la partie supérieure des fesses ou l'arrière du haut du bras, en alternance. VOXZOGO ne doit pas être injecté dans la même zone d'injection 2 jours d'affilée. 

La solution injectable doit être administrée dans les 3 heures qui suivent la reconstitution.

L'injection peut être réalisée par un aidant formé à la reconstitution et l'injection de VOXZOGO. Seule la seringue individuelle fournie dans la boîte doit être utilisée pour prélever le volume de solution injectable à administrer et l'injecter.

Surveiller le poids pour ajuster la dose

La dose habituelle est de 15 µg/kg de poids corporel.

Cette dose doit être réévaluée régulièrement et ajustée en fonction de la prise de poids. Un contrôle portant sur le poids, la croissance et le développement physique des patients est recommandé tous les 3 à 6 mois.

Le volume à administrer tient compte de cette dose et de la concentration de vosoritide dans la solution reconstituée (cf. Tableau ci-dessous). 

Tableau - Volumes des prises uniques par poids corporel [3

Consignes aux patients : hydratation et pression artérielle

VOXZOGO expose à des baisses transitoires de la pression artérielle, dans l'heure qui suit l'injection. Les patients (ou les aidants) doivent savoir reconnaître les manifestations de cet effet indésirable, à savoir des vertiges, une fatigue et des vomissements.

Les patients doivent être bien hydratés au moment de l'injection. La prise d'un repas léger ou d'une boisson (eau, lait, jus, etc.) environ 30 minutes avant l'injection permet de réduire les signes et symptômes d'une éventuelle diminution de la pression artérielle. 

Identité administrative

Liste I
Prescription hospitalière
Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en pédiatrie, en endocrinologie, en rhumatologie ou en génétique médicale
Surveillance particulière pendant le traitement
VOXZOGO 0,4 mg, boîte de 10 flacons de poudre + 10 seringues préremplies de solvant (0,5 mL) + 10 aiguilles + 10 seringues, CIP 340093023667
VOXZOGO 0,56 mg, boîte de 10 flacons de poudre + 10 seringues préremplies de solvant (0,7 mL) + 10 aiguilles + 10 seringues, CIP 3400930236697
VOXZOGO 1,2 mg, boîte de 10 flacons de poudre + 10 seringues préremplies de solvant (0,6 mL) + 10 aiguilles + 10 seringues, CIP 3400930236703
Remboursable à 65 % [4]
Prix public TTC = 7 406,41 euros [5]
Agrément aux collectivités [6]
Laboratoire Biomarin

 

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