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Représentation en 3D de staphylocoques dorés (illustration).

Représentation en 3D de staphylocoques dorés (illustration).

#Médicaments #ATU - RTU
Par David Paitraud - Date de publication : 14 juin 2022 - Image d'une montre Lecture : 5 minutes

Phagothérapie antistaphylococcique : la France autorise un premier essai clinique et un accès compassionnel

L'ANSM vient d'autoriser un essai clinique visant à évaluer les bénéfices de deux bactériophages anti-Staphylococcus aureus (PP1493 et PP1815), et un accès compassionnel à ces médicaments pour les personnes non éligibles à cet essai. Le recours à ces bactériophages est restreint aux infections osseuses et ostéo-articulaires à staphylocoque doré, chez des patients en impasse thérapeutique. 
 
Résumé
Dans la continuité des travaux menés sur la phagothérapie, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) vient d'autoriser : 
  • un essai clinique (PhagoDAIR I) visant à évaluer l'efficacité des bactériophages anti-Staphylococcus aureus (PP1493 et PP1815), dans des situations d'impasse thérapeutique, en cas d'infection par des bactéries multirésistantes ;
  • un accès compassionnel (AAC) à ces deux bactériophages pour les patients non éligibles à cet essai clinique. 
L'essai clinique, le seul autorisé en France à ce jour pour cette nouvelle catégorie de médicaments, devrait démarrer prochainement. 

Concernant l'AAC, l'utilisation des solutions de bactériophages doit se faire selon le protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil des données (PUT-RD), dans l'indication suivante : 
  • chez l'adulte et l'adolescent dans le traitement des infections osseuses et ostéo-articulaires graves documentées à Staphylococcus aureus, lorsque le pronostic vital ou fonctionnel est engagé, et en situation d'impasse thérapeutique, en application locale ou en injection in situ
Les bactériophages se présentent en solution injectable, utilisable en application locale ou en injection in situ. Leur utilisation (prescription, dispensation) est réservée à l'usage hospitalier.
Le choix de recourir à cette thérapie doit être soumis et validé de façon collégiale, par un centre de référence des infections ostéo-articulaires complexes (Crioac). 

La phagothérapie repose sur l'activité bactéricide, par lyse bactérienne, de virus bactériophages (cf. notre article du 2 janvier 2020). À ce jour, aucun médicament contenant des bactériophages ne dispose d'autorisation de mise sur le marché (AMM) dans l'Union européenne ou aux États-Unis.

En France, des réflexions sont menées depuis 2019 pour envisager la possibilité de recourir à cette solution thérapeutique, en réponse aux situations d'antibiorésistance et d'impasse thérapeutique.

La France autorise le recours à la phagothérapie dans deux cadres précis
Dans la continuité des travaux du comité scientifique spécialisé temporaire (CSST) relatifs à la phagothérapie [1], l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a décidé d'autoriser l'utilisation de deux bactériophages anti-
Staphylococcus aureus (PP1493 et PP1815) dans des cadres précis [2] : 
  • l'essai clinique PhagoDAIR I : il s'agit du premier essai clinique autorisé en France, dont l'objectif est d'évaluer l'efficacité des bactériophages en cas d'infection par des bactéries multirésistantes, en alternative aux antibiotiques. Il devrait démarrer prochainement ;
  • une autorisation d'accès compassionnel (AAC) : en parallèle, une AAC est accordée pour permettre aux patients non éligibles à l'essai clinique de bénéficier d'un traitement par phagothérapie. 

Un contexte favorable pour autoriser la phagothérapie
Dans son communiqué du 10 juin 2022 
[2], l'ANSM souligne que le contexte est désormais favorable à la mise en place des essais cliniques et des AAC pour les bactériophages. En effet, la production et le contrôle de cette nouvelle catégorie de médicament sont désormais réalisés « selon les standards de qualité équivalents à ceux requis pour tous les médicaments expérimentaux »

Une AAC dans les infections ostéo-articulaires
L'AAC aux 
deux bactériophages anti-Staphylococcus aureus (PP1493 et PP1815) est accordée pour l'indication suivante [3, 4] : 
  • chez l'adulte et l'adolescent dans le traitement des infections osseuses et ostéo-articulaires graves documentées à Staphylococcus aureus, lorsque le pronostic vital ou fonctionnel est engagé, et en situation d'impasse thérapeutique, en application locale ou en injection in situ
Cette indication regroupe les infections sur prothèse de hanche ou de genou, et les ostéites. 

Conformément au dispositif d'AAC, l'utilisation des bactériophages est réservée à l'usage hospitalier et est encadrée par un protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil de données d'utilisation et de sécurité (PUT-RD) [5].

La demande d'AAC est réalisée auprès de l'ANSM par le serveur e-Saturne (connexion avec la carte CPS nécessaire pour s'authentifier).

Une décision collégiale
L'AAC cible les patients qui ne peuvent pas participer à l'essai clinique sur les bactériophage, afin de leur permettre d'accéder à la phagothérapie dans un cadre sécurisé.
La décision de recourir à la phagothérapie repose sur un avis collégial donné par un centre de référence des infections ostéo-articulaires complexes (Crioac - cf. Encadré ci-dessous).

Encadré - Les Crioac en synthèse
Les Crioac sont composés d'équipes pluridisciplinaires spécialisées dans la prise en charge des infections ostéo-articulaires.
Répartis sur tout le territoire national, ils sont les garants de la validation thérapeutique des demandes d'ACC de bactériophages.

Un traitement personnalisé : phagogramme obligatoire
Les traitements par bactériophages sont personnalisés : la prescription doit s'appuyer obligatoirement sur les résultats d'un phagogramme [5] réalisé pour sélectionner les bactériophages en fonction de leur activité lytique sur la ou les souche(s) de Staphylococcus aureus infectant le patient. 

Forme pharmaceutique : solution injectable pour application locale ou en injection in situ
Deux spécialités formulées à base de
bactériophages anti-Staphylococcus aureus sont proposées (laboratoire titulaire : Pherecydes Pharma) [6, 7, 8:
  • 1 spécialité de bactériophages anti-Staphylococcus aureus PP1493 ;
  • 1 spécialité de bactériophages anti-Staphylococcus aureus PP1815.
Ces spécialités sont présentées en solution injectable concentrée à 1010 PFU (plaque forming unit) dans 1 mL de solution tampon.  
Les flacons de solution injectable sont à conserver au réfrigérateur, entre 2 et 8 °C. 


Recommandations d'utilisation 
Dans le cadre de l'AAC, les bactériophages PP1493 et PP1815 doivent être utilisés en association pour limiter le risque de résistance (sauf exception : cf. N.B.).

Les solutions injectables de bactériophages PP1493 et PP1815 doivent être mélangées. La solution reconstituée doit être diluée (sauf exception : cf. N.B.) dans une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 %. 


La solution de bactériophages reconstituée et diluée peut être administrée en application locale ou en injection in situ.

Nota bene : 
Si un seul des deux bactériophages est actif, il pourrait être administré isolément à titre exceptionnel et sur la base d'une collégialité. 
Une utilisation de solution non diluée peut être envisagée pour une injection intra-articulaire sous échographie.

Recommandations posologiques
Les recommandations posologiques sont les suivantes [5] :
  • 1 à 3 administrations maximum ;
  • si 2 ou 3 administrations successives sont prévues, compte tenu du risque de résistance, il convient de limiter le délai entre 2 administrations  ;
  • si le délai entre 2 administrations est supérieur à 10 jours, il est recommandé de retester l'activité des solutions de bactériophages.
Ces recommandations s'appliquent aussi bien en initiation de traitement qu'en renouvellement après avis du Crioac et compte tenu du ou des nouveau(x) phagogramme(s) pour vérifier l'activité des bactériophages initialement administrés.

Pour aller plus loin
[1] Phagothérapie : Publication du compte-rendu du CSST "Phagothérapie – retour d'expérience et perspectives" (ANSM, 6 juin 2019, mise à jour du 30 octobre 2020)
[2] Phagothérapie : l'ANSM autorise un accès compassionnel pour des bactériophages dans les infections ostéo-articulaires (ANSM, 10 juin 2022)
[3] Note d'information thérapeutique destinée au prescripteur : Bactériophages anti-Staphylococcus aureus PP1493, solution injectable
[4] 
Note d'information thérapeutique destinée au prescripteur : Bactériophages anti-Staphylococcus aureus PP1815, solution injectable
[5] Protocole d'utilisation thérapeutique : AAC Bactériophages anti-Staphylococcus aureus PP1493, solution injectable et Bactériophages anti-Staphylococcus aureus PP1815, solution injectable (ANSM, 9 juin 2022)
[6] Fiches AAC Bactériophages anti-Staphylococcus aureus PP1493 et PP1815, solution injectable (ANSM, 9 juin 2022)
[7] Note destinée au patient : Bactériophages anti-Staphylococcus aureus PP1493, solution injectable
[8] Note destinée au patient : Bactériophages anti-Staphylococcus aureus PP1815, solution injectable

 
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