Thrombocytopénie immunitaire : mise à disposition de TAVLESSE en ville et à l'hôpital

Par DAVID PAITRAUD - Date de publication : 03 janvier 2022
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TAVLESSE comprimé pelliculé (fostamatinib) est un nouveau médicament de la classe des inhibiteurs de la tyrosine kinase, indiqué dans la thrombocytopénie immunitaire de l'adulte (ou purpura thrombopénique immunologique).
Représentation en 3D de plaquettes dans le flux sanguin (illustration).

Représentation en 3D de plaquettes dans le flux sanguin (illustration).

 
Résumé
TAVLESSE comprimé pelliculé (fostamatinib) est un nouveau médicament mis à disposition en France (ville et hôpital) dans le traitement de la thrombocytopénie immunitaire (TPI), encore appelée purpura thrombopénique immunologique (PTI) chronique chez les patients adultes réfractaires aux autres traitements.

TAVLESSE se présente sous 2 dosages, à 100 mg et 150 mg de fostamatinib. 

Le fostamatinib, principe actif de TAVLESSE, appartient à la classe des inhibiteurs de la tyrosine kinase. C'est le premier médicament de cette classe à disposer d'une AMM dans le PTI chronique.

La dose initiale recommandée de fostamatinib est de 100 mg deux fois par jour. Elle peut être augmentée à 150 mg deux fois par jour si le traitement est toléré et en fonction de la numération plaquettaire.

Les patients sous TAVLESSE doivent bénéficier d'une surveillance des paramètres hématologiques (plaquettes, neutrophiles), de la tension artérielle, de la fonction hépatique et des signes cliniques (diarrhées ou infections). Les patients atteints d'ostéoporose ou présentant une fracture doivent être surveillés étroitement en raison d'un risque suspecté d'effets secondaires sur le remodelage osseux (risque indéterminé à ce jour).

Après évaluation par la Commission de la transparence (CT), TAVLESSE a obtenu un service médical rendu (SMR) faible. Par conséquent, le taux de remboursement par l'Assurance maladie est fixé à 15 %. TAVLESSE est également agréé aux collectivités. Son prix public s'élève, selon le dosage à 1 630,16 euros (60 comprimés à 100 mg ou à 2 412,67 euros (60 comprimés à 150 mg).
La prescription de TAVLESSE est hospitalière et réservée à certains spécialistes.


Le médicament TAVLESSE comprimé pelliculé (fostamatinib) est indiqué dans le traitement de la thrombocytopénie immunitaire (TPI) chronique chez les patients adultes réfractaires aux autres traitements (cf. Encadré 1).
Selon le résumé des caractéristiques du produit (RCP), la population de patients réfractaires est définie comme le sous-groupe de patients ayant reçu trois ou plus de trois thérapies TPI antérieures, sans que ces thérapies soient précisées.


TAVLESSE est mis à disposition en France en ville (en commande directe auprès du laboratoire) et à l'hôpital. 

Deux dosages sont disponibles, correspondant aux posologies recommandées :
  • TAVLESSE 100 mg comprimé pelliculé
  • TAVLESSE 150 mg comprimé pelliculé

Encadré 1 - TPI ou PTI : des terminologies différentes pour une même pathologie (extrait de l'avis de la Commission de la transparence)
Le purpura thrombopénique immunologique (PTI) anciennement appelé purpura thrombopénique auto-immun (PTAI), nommé thrombopénie immunitaire (TPI) dans la nouvelle terminologie est une maladie auto-immune définie par la présence d'une thrombopénie (plaquettes < 100 G/L) en partie liée à la présence d'auto-anticorps anti-plaquettes qui entraînent une destruction accrue des plaquettes par le système réticulo-endothélial, en particulier splénique, et un défaut de production médullaire.

TAVLESSE fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

Un inhibiteur de la tyrosine kinase dans le traitement de la TPI
Dans l'organisme, le fostamatinib se transforme en R406, un métabolite actif inhibiteur de la tyrosine kinase, dirigé contre la tyrosine kinase de la rate (SYK).
Le fostamatinib est le premier médicament de cette classe à disposer d'une indication dans le purpura thrombopénique immunologique (PTI) chronique.

Données d'efficacité : une supériorité démontrée versus placebo
L'efficacité du fostamatinib a été évaluée principalement dans deux études de phase III de supériorité, identiques en termes de méthode, multicentriques randomisées en double aveugle contre placebo, l'étude C788-047 ou FIT-1 et l'étude C788-048 ou FIT-2 (1).
L'objectif principal était de comparer l'efficacité du fostamatinib versus placebo chez respectivement 76 et 74 patients adultes atteints de TPI persistante (3 à 12 mois depuis le diagnostic) ou chronique (plus de 12 mois depuis le diagnostic), réfractaire à au moins un traitement médicamenteux spécifique du PTI, dont des corticostéroïdes, des immunoglobulines et/ou des agonistes du récepteur de la thrombopoïétine, splénectomisés ou non.


Le critère de jugement principal était la proportion de patients ayant obtenu une réponse plaquettaire stable à 24 semaines (numération plaquettaire > 50 000/µL lors d'au moins 4 des 6 dernières visites au cours des semaines 14 à 24).

Selon les résultats de ces études, l'efficacité de TAVLESSE a été supérieure au placebo en termes de réponse plaquettaire stable à 24 semaines (critère de jugement principal) dans une seule des deux études de phase III (étude FIT-1) avec une différence absolue de 17,6 % entre les groupes (IC95 % [7,2 ; 28,1] ; p = 0,0261).

Diarrhées, hypertension, troubles hématologiques : un profil de tolérance à surveiller
Le profil de tolérance a été évalué dans ces études FIT-1 et FIT-2, ainsi que dans une étude de suivi, FIT-3, en cours au moment de l'évaluation de TAVLESSE, 
réalisée chez 123 patients ayant terminé les études FIT-1 ou FIT-2 ou ayant quitté prématurément l'une de ces études (à partir de la semaine 12) en raison d'un manque de réponse.
Ce profil est marqué à court terme par la survenue de diarrhée et d'hypertension, d'où la nécessité de mettre en place une surveillance des patients en cours de traitement.
Concernant le profil à long terme, ces études, ainsi que le plan de gestion des risques (PGR), suggèrent des effets potentiels sur le remodelage osseux. Ce risque potentiel est évoqué du fait d'un effet du fostamatinib sur la formation et la réparation osseuse au cours du développement (le fostamatinib cible non seulement la SYK, mais également d'autres tyrosines kinases qui participent au métabolisme osseux. Ce risque est mentionné dans le RCP et impose de surveiller de près les patients atteints d'ostéoporose, ceux présentant des fractures ou les jeunes adultes chez lesquels la soudure épiphysaire n'est pas encore survenue. 


Conclusions de la CT : SMR faible
Sur la base des données disponibles au moment de son évaluation, la Commission de la transparence (CT) a jugé le service médical rendu (SMR) de TAVLESSE faible, sans amélioration du SMR (ASMR V) [avis du 16 décembre 2020], tenant compte, outre de l'efficacité de TAVLESSE et du besoin médical identifié, de :
  • "[...] la quantité d'effet faible versus placebo, sans impact démontré sur les scores hémorragiques,
  • l'absence de comparaison aux autres thérapies disponibles,
  • le profil de tolérance à court terme, marqué notamment par la diarrhée et l'hypertension, et les incertitudes sur sa tolérance à long terme, notamment sur ses effets potentiels sur le remodelage osseux [...]".

La CT considère que, dans la stratégie thérapeutique, TAVLESSE apporte une réponse très partielle et peut être envisagée uniquement comme traitement de dernier recours du PTI chronique multiréfractaire résistant aux traitements de deuxième ligne (cf. PNDS de 2017 et Figure 1).

Chez les patients non splénectomisés multiréfractaires aux traitements médicamenteux, TAVLESSE peut être une option thérapeutique lorsque la splénectomie est jugée inappropriée par les centres de référence ou de compétence.

Figure 1 - Résumé de la stratégie thérapeutique au cours du PTI de l'adulte - PNDS 2017
 
La CT a estimé la population cible prévalente de TAVLESSE (fostamatinib) à 300 patients.

TAVLESSE en pratique

Tenir compte de la numération plaquettaire et de la tolérance
Conformément au RCP, le traitement par fostamatinib devrait être mis en place et poursuivi sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement des maladies hématologiques.

Le schéma posologique du fostamatinib doit être individualisé sur la base de la numération plaquettaire du patient et de la tolérance. 
La plus faible dose de fostamatinib permettant d'obtenir et de maintenir une numération plaquettaire au moins égale à 50 000/µL et une tolérance acceptable doit être utilisée.

Posologie répartie en 2 prises par jour
Le schéma posologique de TAVLESSE débute à 100 mg 2 fois par jour (dose initiale recommandée).
Cette dose peut être portée à 150 mg 2 fois par jour après 4 semaines, sur la base de la numération plaquettaire et de la tolérance.
La dose quotidienne ne doit pas excéder 300 mg (2 x 150 mg).


Les comprimés doivent être pris entiers avec ou sans nourriture. En cas de troubles gastriques, les comprimés peuvent être pris avec de la nourriture.

Gestion des effets secondaires : ajuster la dose ou introduire une médication complémentaire
Les effets indésirables associés à TAVLESSE peuvent être améliorés :
  • par un ajustement de la dose de fostamatinib, voire une interruption ou un abandon du traitement ;
  • par des traitements ciblant l'effet secondaire, tel qu'un antihypertenseur (introduction ou ajustement de la dose si le traitement est déjà mis en place), ou une médication antidiarrhéique.

Surveillance biologique et clinique
Le patient sous TAVLESSE doit bénéficier d'une surveillance étroite et régulière pendant le traitement : 
  • surveillance biologique : surveillance hématologique (fréquence mensuelle : numération plaquettaire, numération absolue des neutrophiles), tension artérielle (toutes les 2 semaines jusqu'à sa stabilité, puis à fréquence mensuelle), tests de la fonction hépatique (fréquence mensuelle : taux ASAT/ALAT, bilirubine totale) ; 
  • surveillance clinique : diarrhées, infections. 

Le fostamatinib est contre-indiqué pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au moins un mois après la prise de la dernière dose.

Identité administrative
Liste I
Prescription hospitalière réservée aux médecins compétents en maladie du sang, et aux spécialistes et services d'hématologie et de médecine interne
Surveillance particulière pendant le traitement
TAVLESSE 100 mg, boîte de 60, CIP 3400930207802, prix public TTC = 1 630,16 euros
TAVLESSE 150 mg, boîte de 60, CIP 3400930207819, prix public TTC = 2 412,67 euros
Remboursable à 15 % (Journal officiel du 2 septembre 2021 - texte 35)
Agrément aux collectivités (Journal officiel du 2 septembre 2021 - texte 36)
Laboratoire Grifols

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la transparence - TAVLESSE (HAS, 16 décembre 2020)

Les études pivots

(1) Bussel, J., et al. Fostamatinib for the treatment of adult persistent and chronic immune thrombocytopenia: Results of two phase III, randomized, placebo-controlled trials. American Journal of Hematology 2018 ; 93(7), 921-930
 

Sources : EMA (European Medicines Agency) , J.O. (Journal officiel) , HAS (Haute Autorité de santé) , ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament)

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