Durée de l'immunité anti-covid : des données de plus en plus précises

Il semble à présent bien établi que l'infection par le SARS-CoV-2 et que les vaccins développés pour prévenir cette infection induisent une immunité capable de protéger d'une forme grave de covid 19 dans les premiers mois qui succèdent à l'immunisation, qu'elle soit naturelle ou vaccinale. Mesvaccins.net a fait le point sur ces connaissances dans plusieurs actualités.

Malgré le recul disponible, la durée de cette immunité et de la protection qu'elle est censée procurer reste encore mal connue. C'est pourtant une donnée importante à prendre en compte dans les prévisions sur l'évolution de l'épidémie et pour les recommandations à adresser aux différentes catégories de population. Il est connu que les réinfections par les coronavirus des rhumes sont possibles, et on craint logiquement que l'immunité développée contre le SARS-CoV-2 soit également incapable d'éviter une réinfection quelques mois après un premier épisode. Il y a un an, des données établies avec un recul de 3 à 5 mois chez des personnes ayant été infectées apparaissaient contradictoires (voir l'actualité du 2 novembre 2020). De nombreuses études visent à préciser les connaissances sur le sujet, et leurs résultats se font de plus en plus valides avec le temps écoulé.

Deux récentes études se sont intéressées à l'immunité persistant chez des personnes ayant présenté une infection par le SARS-CoV-2, qu'elle ait été inapparente ou symptomatique. La première, assez complexe, a suivi des professionnels de santé du CHU de Strasbourg jusqu'à 14 mois après la date de leur infection (1). Elle met en évidence la persistance d'anticorps anti-protéine S du virus (plus précisément contre le domaine de fixation au récepteur, RBD), dont on sait qu'ils contribuent à la protection contre l'infection ou à la guérison, à des taux considérés comme efficaces, chez près de 60 % des personnes suivies un an après l'infection. La diminution du taux de ces anticorps dans le temps est par ailleurs plutôt lente, en comparaison avec celles des anticorps anti-protéine N du virus, plus rapide et importante. L'étude montre par ailleurs une protection effective des personnes immunes contre la réinfection et contre les formes graves d'infection durant l'année qui suit l'infection initiale : l'incidence des infections-réinfections n'a été que de 0,40 pour 100 personnes-années dans le groupe des convalescents, contre 12,22 pour 100 personnes-années dans le groupe des personnes n'ayant pas précédemment été infectées. Le seul cas de réinfection détecté chez les convalescents s'est présenté comme asymptomatique, avec une charge virale faible. Malgré la baisse des taux d'anticorps, la protection contre une réinfection semble dont se maintenir à un bon niveau pendant au moins une année. Une autre donnée importante de l'étude est que parmi les 93 professionnels de santé qui ont reçu au moins une dose de vaccin alors qu'ils avaient été précédemment infectés par le SARS-CoV-2, une augmentation importante du taux d'anticorps anti-RBD est décelée dès le sixième jour après vaccination. Les taux dépassent ceux mesurés un mois après l'infection et se maintiennent à un niveau très élevé, sans doute protecteur, jusqu'à 13 mois. Parmi les anticorps produits se trouvent des anticorps capables de neutraliser les variants du virus.

La deuxième étude a été menée sur l'équipage du porte-avions "Charles de Gaulle", touché par une épidémie de covid 19 en avril 2020 (2). Quatre-vingt-six marins ont été suivis pendant 9 mois après qu'ils aient présenté les symptômes de la covid ou été trouvés positifs à la RT-PCR (infection asymptomatique - 17,4 % des cas). Tous avaient des anticorps anti-protéine N du virus 18 jours après l'apparition des symptômes ou la détection du virus, et 80 (93 %) en présentaient toujours à des taux mesurables au bout de 9 mois. Il a été montré une bonne corrélation entre les taux d'anticorps anti-N et la présence d'anticorps neutralisant le virus (AcN) ; dans l'étude, 72,1 % des sujets avaient encore un titre d'AcN supérieur à 1:60, potentiellement protecteur, au 9^e mois. Il n'a pas été trouvé de corrélation entre ce titre et la présentation (asymptomatique, symptomatique, sévère) de l'infection. Il est à remarquer que l'effectif suivi était faible, composé à 75 % d'hommes, et que sa moyenne d'âge était de 31 ans. A la date de la publication de l'étude, aucun des marins suivis n'avait été réinfecté par le SARS-CoV-2.

Une troisième étude vient relativiser l'optimisme sur la durée de la protection obtenue pas la vaccination (3). Elle s'est intéressée à 56 volontaires sains vaccinés par deux doses de vaccin Comirnaty (Pfizer-BioNTech). Les réponses anticorps et cellulaire-T contre plusieurs souches de SARS-CoV-2 (souche originale et variants) ont été évaluées 6 mois après l'administration de la deuxième dose. Chez 46 volontaires pour lesquels deux prélèvements ont été effectués aux jours 42 et 210 post-vaccination, les taux d'anticorps anti-S ont été divisés en moyenne par 7,3 (6,3 chez les femmes et 9,1 fois chez les hommes). Ils sont devenus indétectables chez deux des volontaires. Le titre d'anticorps neutralisant la souche originale du SARS-CoV-2 (WA1) a été réduit dans la même proportion. La demi-vie de ces anticorps a été estimée à 56 jours, alors que d'autres études l'ont mesurée à 150 jours après une infection par le SARS-CoV-2 (4) et à 68 jours après vaccination avec Spikevax (Laboratoire Moderna) (5). La réduction des titres neutralisants entre les jours 42 et 210 a été beaucoup plus marquée encore pour les variants du virus : à J-210, les anticorps neutralisant les variants Beta, Delta et Mu n'étaient plus détectables chez près de 50 % des sujets testés. L'analyse de plusieurs populations de lymphocytes T-CD4 spécifiques de la protéine S du virus chez 12 des participants a également montré une réduction significative de ces populations, parfois en dessous du seuil de détection, au jour 210. Pour les auteurs de l'étude, il apparait clairement qu'une troisième dose de rappel est indispensable pour maintenir une immunité anti-covid de niveau suffisant.

Ces résultats sont concordants avec ceux d'une étude israélienne qui met également en évidence la baisse des taux d'anticorps anti-protéine S et des anticorps neutralisant le SARS-CoV-2 dans les 6 mois qui suivent la vaccination par Comirnaty (6). La baisse des anticorps neutralisants apparait biphasique : rapide pendant les 3 premiers mois, elle se ralentit ensuite. Elle est significativement plus accentuée chez les hommes que chez les femmes, passé l'âge de 65 ans, et en cas d'immunosuppression. Cette évolution pourrait expliquer la recrudescence des cas de covid observée dans le pays, alors que sa population a été précocement et largement vaccinée avec le vaccin de Pfizer-BioNTech.

Ces études donnent quelques indications importantes. L'immunité conférée par la vaccination (primo-vaccination à 2 doses, chez des individus jamais infectés) semble plus transitoire que celle produite par l'infection. Dans les deux cas, cette immunité diminue de façon détectable en quelques mois, exposant potentiellement une fraction importante de la population en principe protégée à une réinfection. Les tests effectués dans ces études (détection et dosage d'anticorps ou comptage de cellules T) ne sont pas forcément représentatifs du niveau de protection effectif obtenu après infection ou vaccination. Ils en sont toutefois une bonne approximation, et sûrement une bonne indication de la façon dont cette protection évolue dans le temps. La diminution significative de ces "indicateurs" à l'approche du sixième mois après la vaccination est sans doute un argument de poids à prendre en compte dans l'établissement d'un schéma vaccinal efficace dans le long terme.

De premières observations faites "en vie réelle" viennent compléter les connaissances sur cette tendance. Une étude menée sur une population de résidents israéliens entièrement vaccinés avant juin 2021 vient d'être publiée (7). Elle s'est intéressée à la fréquence de survenue d'infections confirmées par le variant Delta du SARS-CoV-2 et de cas de covid 19 grave chez ces personnes en fonction de leur âge et de la date de leur vaccination. Elle montre que, bien que la vaccination confère une protection durable, plus on s'éloigne de la deuxième dose de vaccin et plus le risque d'infection s'élève. Il est multiplié par 1,6 entre 4 et 6 mois après vaccination pour les plus de 60 ans. Il est augmenté dans la même proportion lorsqu'on passe de 3 à 5 mois post-vaccination pour les personnes de 40 à 59 ans, et de 2 à 4 mois pour celles de 16 à 39 ans (la période étudiée est plus courte pour ces personnes, la campagne de vaccination s'étant d'abord adressée aux plus âgés). Sur les mêmes critères, la fréquence des cas de covid grave est multipliée par 1,8 chez les plus de 60 ans et par 2,2 chez les 40-59 ans ; elle est trop faible chez les 16-39 ans pour permettre l'observation.

Dans cette étude, la diminution progressive et précoce de la protection constatée dans toutes les tranches d'âge concerne le variant Delta, très majoritaire en Israël, et le vaccin Comirnaty de Pfizer-BioNTech, le seul utilisé dans le pays, avec un délai de 21 jours entre les deux doses. Des études menées dans d'autres pays avec d'autres schémas vaccinaux sont attendues.

1. F. Gallais, P. Gantner et coll. Evolution of antibody responses up to 13 months after SARS-CoV-2 infection and risk of reinfection.
2. O. Bylicki, D. Delarbre et coll. Neutralizing antibody response to SARS-CoV-2 persists 9 months post symptom onset in mild and asymptomatic patients.
3. M.S. Suthar, P.S. Arunachalam et coll. Durability of immune responses to the BNT162b2 mRNA vaccine.
4. K.W. Cohen, S.L. Linderman et coll. Longitudinal analysis shows durable and broad immune memory after SARS-CoV-2 infection with persisting antibody responses and memory B and T cells. Cell Rep Med 2, 100354, doi:10.1016/j.xcrm.2021.100354 (2021).
5. N. Doria-Rose, M.S. Suthar et coll. Antibody Persistence through 6 Months after the Second Dose of mRNA-1273 Vaccine for Covid-19. N Engl J Med, doi:10.1056/NEJMc2103916 (2021).
6. E.V. Levin, Y. Lustig et coll. Waning Immune Humoral Response to BNT162b2 Covid-19 Vaccine over 6 Months. N Engl J Med, doi: 10.1056/NEJMoa2114583.
7.  Y. Goldberg, M. Mandel et coll. Waning Immunity after the BNT162b2 Vaccine in Israel. N Engl J Med, 27 octobre 2021, doi : 10.1056/NEJMoa2114228.