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Avertissement. Cet article technique est plutôt destiné à des professionnels de santé, des microbiologistes ou des scientifiques. Mais il peut également être lu par toute personne intéressée par ce sujet.
Il existe des preuves solides de l'évolution des populations de Bordetella pertussis, le principal agent responsable de la coqueluche, sous l'effet de la pression sélective résultant de l'immunité induite par les vaccins dirigés contre cette bactérie. Cette pression sélective semble entraîner une dérive antigénique et la perte d'expression des antigènes vaccinaux. Dans ce contexte, il est important d'identifier les modifications antigéniques qui pourraient affecter l'efficacité du vaccin anti-coquelucheux et de surveiller la perte d'expression de facteurs de virulence qui pourrait avoir une importance clinique et pourrait affecter la pathogenèse de la maladie coquelucheuse.
Les vaccins coquelucheux à germes entiers (Ce, pour coquelucheux entier) utilisés à grande échelle depuis 1959 ont été remplacés dans de nombreux pays à revenu élevé par des vaccins coquelucheux dits acellulaires (Ca), car ne contenant pas de cellules bactériennes entières.
En France, les vaccins coquelucheux acellulaires ont été introduits en 1998 en tant que rappel pour les enfants de 11 à 13 ans, et ont progressivement remplacé les vaccins coquelucheux entiers pour la primo-vaccination à partir de l'année 2000. Les vaccins coquelucheux entiers ont été abandonnés en 2004 pour la primo-vaccination et en 2006 pour toutes les vaccinations. Ils restent cependant très utilisés dans les pays en développement.
Les vaccins coquelucheux acellulaires contiennent une à cinq protéines antigéniques de B. pertussis correspondant à des facteurs de virulence. La plus importante est la toxine pertussique (PT), constamment présente dans tous les vaccins coquelucheux acellulaires. Elle peut être associée à une ou plusieurs des protéines suivantes : l'hémagglutinine filamenteuse (FHA), la pertactine (PRN) ou les protéines fimbriales (FIM2 et FIM3).
La composition des vaccins utilisés en France est la suivante :
- PT + FHA : Tetravac-Acellulaire, Pentavac et Hexyon (vaccins fabriqués par Sanofi Pasteur) ;
- PT + FHA + PRN : Boostrixtetra, Infanrix hexa, Infanrixquinta et Infanrixtetra (vaccins fabriqués par GSK) ;
- PT + FHA + PRN + FIM2 + FIM3 : Repevax et Vaxelis (vaccins fabriqués par Sanofi Pasteur).
Un article récent publié dans la revue Eurosurveillance décrit la production d'antigènes vaccinaux et les sérotypes de fimbriae dans une collection d'isolats de B. pertussis recueillis en France entre 1996 et 2018 et analyse les tendances évolutives.
Les auteurs ont conclu à une rareté des isolats dépourvus des antigènes PT, FHA et FIM, ce qui est conforme à la littérature, et suggèrent que l'occurrence de tels isolats restera d'une importance épidémiologique négligeable. En revanche, l'augmentation rapide des isolats dépourvus de l'antigène PRN et exprimant l'antigène FIM2 appelle à de futures études prospectives pour définir l'importance de l'évolution actuelle de B. pertussis sur la gravité de la maladie et l'efficacité vaccinale. Les résultats de cette étude sont détaillés ci-dessous.
Principaux éléments issus de l'étude citée en référence
Les isolats étudiés étaient des isolats cliniques de B. pertussis recueillis par le Centre national de référence (CNR) de la coqueluche et autres bordetelloses dans le cadre du réseau RENACOQ (réseau hospitalier pédiatrique), complétés par des isolats cliniques adressés par d'autres hôpitaux français. La production de PT, FHA et PRN en culture a été évaluée par Western blot sur une sélection aléatoire d'isolats collectés entre 1996 et 2006 et sur tous les isolats collectés depuis 2007 (1 428/2 280). Le sérotypage pour détecter les protéines FIM2 et FIM3 a été effectué sur tous les isolats collectés depuis 2006 (1 058/2 280). L'analyse des séquences a été effectuée sur les gènes prn, fhaB, ptx et tcfA des isolats négatifs pour un antigène vaccinal. Les données biologiques ont été confrontées aux données cliniques.
Entre 1996 et 2018, 2 280 isolats ont été collectés en continu. Il a été noté une fluctuation cyclique du nombre d'isolats avec la mise en évidence de pics tous les 3 à 5 ans en accord avec le schéma cyclique de la maladie coquelucheuse (dernier pic en 2017-2018). L'âge des cas, disponible pour 2 026 /2 280 isolats, variait de 1 jour à 93 ans (âge médian : 3,7 mois).
Les isolats PT-, FHA- et FIM-
a. Isolats PT négatifs
Il a été identifié 5 isolats PT négatifs sur 1 428 isolats (0,35 %), dont le dernier isolé en 2018 était également PRN négatif. Ces isolats provenaient d'enfants symptomatiques âgés de 2 à 39 mois : quatre d'entre eux avaient été hospitalisés pour une maladie légère et deux n'avaient pas commencé leur vaccination. Sur le plan génétique, trois événements différents ont été observés chez les souches PT-. PT est inclus dans tous les vaccins et seules 7 isolats PT- ont été isolés dans le monde, dont ceux décrits dans ce travail. La perte de la production de PT pourrait modifier la virulence de B. pertussis, comme le suggèrent des modèles cellulaires et murins, mais la signification de ces souches PT- reste obscure.
b. Isolats FHA négatif
Il a été identifié 4 isolats FHA négatifs (deux étaient également PRN négatif). Ce type d'isolat a était décrit également en Suède, aux États-Unis et en Australie. Un isolat produisant très peu de FHA a été isolé d'un enfant non vacciné de 2,5 mois présentant une forme fulminante de la coqueluche. Des isolats similaires ont été recueillis chez des enfants présentant des formes graves de coqueluche aux États-Unis, suggérant que les isolats de B. pertussis dont la production de FHA est altérée pourraient être capables de provoquer une forme grave de la maladie. Sur le plan génétique, deux événements - une insertion et une délétion - ont été identifiés chez les souches FHA-.
c. Isolats FIM2 et FIM3 négatifs
Le sérotypage effectué depuis 2006 a permis d'identifier 9 isolats FIM2 et FIM3 négatifs sur 1 058 isolats. Ces 9 isolats étaient PT, FHA et PRN positifs. Ils ont été collectés chez de très jeunes malades (âge médian : 1,6 mois) présentant une coqueluche légère et pour la plupart non vaccinés, ce qui soulève l'hypothèse que ces isolats pourraient être moins virulents. Des isolats doublement négatifs pour les antigènes FIM ont déjà été signalés au Japon, au Canada et en Norvège. Les mécanismes génétiques à l'origine de ces souches particulières doivent encore être explorés. En France, la pression sélective induite par le vaccin et dirigée contre les protéines FIM n'est peut-être pas aussi forte que pour d'autres antigènes vaccinaux, puisque seules deux des formulations vaccinales disponibles contiennent des antigènes FIM (Repevax et Vaxelis), et l'une d'entre elles est principalement utilisée comme rappel pour les enfants de 11 à 13 ans et les adultes (Repevax).
L'observation que les isolats PT, FHA et FIM négatifs correspondent à des cas symptomatiques avec une toux suggère leur capacité à induire des symptômes de type coquelucheux. Cependant, une autre possibilité est que la déficience antigénique ait évolué in vitro, après l'isolement à partir du patient. Cette hypothèse qui reste à confirmer serait en accord avec l'absence de description de cas de transmission de souches PT-, FHA- et FIM-.
Isolats exprimant FIM2 ou FIM3
Cinq isolats collectés en 2011 et 2012 produisaient à la fois les antigènes FIM2 et FIM3 ; ils étaient également PRN, PT et FHA positifs.
La plupart des souches de B. pertussis sont donc FIM2+ ou FIM3+. Au cours de l'ère pré-vaccinale, les souches exprimant l'antigène FIM2 étaient prédominantes, principalement dans les populations non vaccinées, comme cela a été observé au Royaume-Uni en 1920-1956 où les souches exprimant FIM2 représentaient 58 % des isolats. Au fil du temps, les souches exprimant FIM3 sont devenues très prédominantes. En France, sur les 1 058 isolats sérotypés depuis 2006, 953 (90,1 %) produisaient la protéine FIM3. Une étude menée entre 1992-2004 avait montré également la prédominance de FIM3. Concernant les isolats produisant FIM2, il a été constaté à partir de 2011 une augmentation continue de la proportion d'isolats produisant cette protéine : 2,6 % (3/116) en 2011 contre 27,9 % (19/68) en 2018.
Des changements dans les sérotypes de fimbriae prédominants ont déjà été signalés dans d'autres pays (Royaume-Uni et Finlande). Les vaccins coquelucheux acellulaires contiennent soit FIM2 et FIM3, soit aucun FIM. Par conséquent, la pression sélective induite par le vaccin contre FIM2 ou FIM3 devrait être similaire. En revanche, comme les anticorps dirigés contre FIM2 et FIM3 ne présentent pas de réaction croisée, une sélection négative dépendant de la fréquence, induite par l'immunité associée à l'infection naturelle ou au portage, pourrait expliquer les déplacements FIM2/FIM3.
Il n'a pas été noté de différence entre les présentations cliniques associées aux souches FIM2+ et FIM3+ chez les nourrissons de moins de 6 mois.
Isolats PRN négatifs
Il a été identifié 188 isolats PRN- (13,2 %) sur les 1 428 testés. Sur la période 1996-2006 (avant la vaccination coquelucheuse acellulaire), six isolats PRN- ont été identifiés contre 182 pendant la période post-vaccins coquelucheux acellulaires. La proportion d'isolats PRN- a augmenté régulièrement de 5,6 % en 2007 à 48,4 % en 2018.
Sur le plan génétique, sur 30 événements identifiés (insertions, délétions, inversions ou mutations), deux dominent et ont contribué de manière importante à l'augmentation régulière de B. pertussis déficient en PRN (une insertion et une inversion). Ce résultat est en accord avec les observations faites dans d'autres régions du monde et constitue une preuve supplémentaire que la perte d'expression de l'antigène PRN est soumise à une forte pression sélective.
La perte de PRN confère à B. pertussis une meilleure aptitude dans les modèles de souris vaccinées contre le PRN et est plus fréquemment observée parmi les isolats de B. pertussis provenant de cas vaccinés. La tendance continue à la hausse des isolats PRN- en France et l'effet observé de la durée d'utilisation des vaccins coquelucheux acellulaires dans les autres pays sont cohérents avec le maintien à long terme d'un avantage sélectif des isolats PRN-. On s'attend donc à ce que la fréquence des isolats PRN- continue d'augmenter à l'avenir, ce qui pourrait se traduire par une moindre efficacité des vaccins coquelucheux acellulaires contenant l'antigène PRN contre la transmission.
Limites de l'étude
Deux facteurs ont pu influer sur la représentativité des souches recueillies. D'une part, les isolats provenaient de cas de coqueluche hospitalisés, principalement chez de jeunes nourrissons. Cependant, les auteurs considèrent les isolats étudiés représentatifs de la population générale de B. pertussis, car ils se mélangent bien phylogénétiquement et parce que la plupart des infections chez les jeunes nourrissons proviennent de membres plus âgés du foyer. D'autre part, l'importance croissante des diagnostics de coqueluche par RT-PCR sans culture associée pourrait induire un biais dans la représentativité des souches recueillies par le Centre national de référence. Enfin, la non exhaustivité des données cliniques disponibles a été notée.
Référence
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