Kératoses actiniques : ZYCLARA 3,75 % crème à base d'imiquimod

Par DAVID PAITRAUD - Date de publication : 07 Octobre 2021
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ZYCLARA 3,75 % crème est une nouvelle spécialité à base d'imiquimod en sachet, prête à l'emploi. Elle est indiquée dans le traitement local des kératoses actiniques du visage et du cuir chevelu, en seconde intention. 
Principalement liées à l’exposition aux rayons ultra-violets, les kératoses actiniques se développent le plus souvent sur les zones les plus exposées au soleil (illustration).

Principalement liées à l’exposition aux rayons ultra-violets, les kératoses actiniques se développent le plus souvent sur les zones les plus exposées au soleil (illustration).

 
Résumé :
L'arsenal thérapeutique des kératoses actiniques (KA) compte une nouvelle spécialité à base d'imiquimodZYCLARA 3,75 % crème, indiquée dans le traitement local des KA cliniquement typiques, non hyperkératosiques, non hypertrophiques, visibles ou palpables, du visage ou du cuir chevelu dégarni chez l'adulte immunocompétent, en seconde ligne de traitement (lorsque les autres traitements topiques sont contre-indiqués ou moins appropriés). 

ZYCLARA se présente en sachet de crème prête à l'emploi, contenant 9,375 mg d'imiquimod. 
Le schéma posologique se décompose en 2 cycles de traitement de 2 semaines chacun, non consécutifs, séparés de 2 semaines sans traitement.
Au cours d'un cycle de traitement, ZYCLARA est appliqué 1 fois par jour, avant le coucher. La dose maximale est de 2 sachets par application. 

Disponible en ville et à l'hôpital, ZYCLARA est remboursable à 15 % (51,88 euros la boîte de 28) et agréé aux collectivités.

Une nouvelle spécialité à base d'imiquimod est mise à disposition en ville et à l'hôpital : ZYCLARA 3,75 % crème, en sachet de 250 mg (9,375 mg d'imiquimod par sachet).
ZYCLARA est indiqué pour le traitement local des kératoses actiniques (KA) cliniquement typiques, non hyperkératosiques, non hypertrophiques, visibles ou palpables, du visage ou du cuir chevelu dégarni chez l'adulte immunocompétent lorsque les autres traitements topiques sont contre-indiqués ou moins appropriés.

ZYCLARA est un traitement de seconde intention dans la stratégie thérapeutique des kératoses actiniques telles que définies dans l'indication.
Le traitement de référence est la cryothérapie.  

ZYCLARA versus ALDARA
ZYCLARA 3,75 % crème est la seconde spécialité topique à base d'imiquimod commercialisée en France, après ALDARA 5 % crème.

Ces spécialités se distinguent l'une de l'autre par : 
  • la dose d'imiquimod par sachet, plus faible dans ZYCLARA ;
  • leur indication thérapeutique : en plus de la kératose actinique, ALDARA est indiqué dans les petits carcinomes basocellulaires superficiels et dans les condylomes acuminés ;
  • leur schéma posologique :
    • 1 application par jour (2 sachets au maximum/application) pour ZYCLARA, pendant 2 cycles de traitement de 2 semaines séparés par une fenêtre thérapeutique de 2 semaines, soit une durée totale de traitement de 4 semaines ;
    • versus 3 applications par semaine (1 sachet au maximum/application) pour ALDARA, pendant 4 semaines et évaluation de la disparition des lésions 4 semaines après durée maximale de traitement recommandée de 8 semaines.

Évaluation médico-économique : SMR faible
La demande de prise en charge de ZYCLARA a été examinée par la Commission de la Transparence (CT) en 2015 (avis du 4 novembre 2015).


L'évaluation médico-économique réalisée par la CT s'est appuyée sur les études suivantes : 
  • les études pivots de phase III GW01-0702 et GW01-07043 [1], comparatives, randomisées, en double aveugle dont l'objectif était de comparer l'efficacité et la tolérance des dosages à 3,75 % et à 2,5 % d'imiquimod en crème entre eux et versus placebo. Le critère de jugement principal était le taux de disparition complète des lésions de KA à la semaine 14 (soit 8 semaines après la dernière application du traitement), défini comme la proportion de patients n'ayant plus aucune lésion de KA visible ou palpable ; 
  • l'étude de suivi GW01-08034 (à partir des cohortes des études précédentes) [2], qui a évalué le maintien de la réponse complète durant les 12 mois suivants ;
  • l'étude de phase IIIb GW01-09015 [3], randomisée, en double aveugle, dont l'objectif était de comparer l'efficacité et la tolérance de l'imiquimod 3,75 % par rapport au placebo, instaurés 2 semaines après la cryothérapie. Le critère de jugement principal était le pourcentage de variation du nombre total de lésions (préalablement traitées et non préalablement traitées par cryothérapie) à la semaine 26 par rapport à l'inclusion.

Selon les résultats des études pivots, la crème dosée à 3,75 % a été supérieure en termes d'efficacité sur le taux de disparition complète des lésions 8 semaines après la fin du second cycle de traitement, par rapport au groupe placebo :
  • 1re étude (n = 242) : 25,9 % (IC95 % [16,8 ; 36,9]) versus 2,5 % (IC95 % [0,3 ; 8,7], p < 0,001) ;
  • 2e étude (n = 237) : 45,6 % (IC95 % [34,3 ; 57,2]) versus 10,1 % (IC95% [4,5 ; 19], p < 0,001).

Dans l'étude après cryothérapie, le pourcentage de variation du nombre total de lésions 10 semaines après la fin du traitement a été supérieur dans le groupe imiquimod 3,75 % (- 77 %) par rapport au groupe placebo (- 43 %), avec une différence de - 34 % (IC95 % [-41 ; -27], p < 0,0001).

Sur la base des données disponibles, la CT a attribué à ZYCLARA un service médical rendu (SMR) faible, sans amélioration du SMR (ASMR V) dans l'indication de l'AMM, compte tenu, notammentde la quantité d'effet de ZYCLARA évaluée versus placebo, de l'absence de données versus comparateur actif, en particulier ALDARA, et du faible recul sur l'efficacité de ce médicament sur les kératoses actiniques.

ZYCLARA en pratique
Un schéma posologique en 2 cycles
La posologie recommandée est de 1 application par jour (1 à 2 sachets maximum par application), avant le coucher, selon le schéma suivant : 
  • 1 cycle de 2 semaines de traitement, 
  • 2 semaines sans traitement, 
  • 1 second cycle de 2 semaines de traitement. 
La zone de traitement est le visage (en excluant les yeux, les lèvres, les narines) ou le cuir chevelu dégarni, mais pas les deux en même temps.
Ce schéma posologique peut être adapté, selon les indications du médecin.

Un protocole d'application et des consignes de bon usage
La technique d'application adéquate doit être détaillée par le médecin au patient : 
  • préparation de la peau avant application : nettoyer la zone à traiter avec de l'eau et un savon doux et sécher soigneusement. L'utilisateur doit également se laver les mains ;
  • application de la crème : application en couche mince accompagnée d'un massage pour améliorer la pénétration. La crème doit rester en contact avec la peau pendant environ 8 heures ; 
  • après l'application : jeter les sachets ouverts et se laver soigneusement les mains.

Les consignes de bon usage suivantes doivent être rappelées aux patients : 
  • ne pas appliquer de bandage ni d'autre moyen d'occlusion sur la zone traitée ;
  • utiliser un écran solaire et minimiser ou éviter l'exposition à la lumière solaire naturelle ou artificielle (cabine de bronzage ou traitement par UVA/B) pendant le traitement par ZYCLARA. La zone cutanée traitée doit être protégée de l'exposition au soleil.

Durée et possibilité de reconduite du traitement
Le résultat clinique du traitement doit être déterminé après régénération de la peau traitée, soit environ 8 semaines après la fin du traitement et à intervalle régulier par la suite, selon avis clinique. 

Les lésions qui ne répondent pas totalement au traitement 8 semaines après le second cycle de traitement doivent être soigneusement réévaluées et un autre traitement de 2 semaines peut être envisagé.

En cas de réapparition ultérieure des lésions de kératose actinique guéries après 2 cycles de traitement de 2 semaines, la prescription de ZYCLARA peut à nouveau être envisagé avec 1 ou 2 de cycles supplémentaires de traitement de 2 semaines, après une période de repos d'au moins 12 semaines.

Observance du traitement : prise en compte des effets indésirables
Les réactions cutanées locales sont fréquentes au cours du traitement par ZYCLARA.
Leur intensité diminue généralement en cours de traitement ou cessent après l'arrêt du traitement par la crème d'imiquimod.

Selon la sévérité de ces effets indésirables cutanés et le retentissement sur la qualité de vie du patient, une période de repos de plusieurs jours peut être proposée. 

Identité administrative 

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - ZYCLARA (HAS, 4 novembre 2015)

Les études pivots :

[1] Swanson N, Abramovits W, Berman B, et al. Imiquimod 2.5% and 3.75% for the treatment of actinic keratoses: results of two placebo-controlled studies of daily application to the face and balding scalp for two 2-week cycles. J Am Acad Dermatol. 2010 ; 62 : 582-90
[2] Hanke CW, Swanson N, Bruce S, et al. Complete clearance is sustained for at least 12 months after treatment of actinic keratoses of the face or balding scalp via daily dosing with imiquimod 3.75% or 2.5% cream. J Drugs Dermatol. 2011 ; 10 : 165-70
[3] Jorizzo JL, Markowitz O, Lebwohl MG, et al. A randomized, double-blinded, placebo-controlled, multicenter, efficacy and safety study of 3.75% imiquimod cream following cryosurgery for the treatment of actinic keratoses. J Drugs Dermatol. 2010 ; 9 : 1101-8

Sources : J.O. (Journal Officiel) , HAS (Haute Autorité de Santé) , ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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