La Haute Autorité de santé recommande une campagne de vaccination couplée grippe/covid à l'automne

Comme annoncé (voir l'actualité du 5 août 2021), la Haute Autorité de santé (HAS) a publié ce jour ses recommandations concernant l'administration de doses de rappel chez les personnes précédemment complètement vaccinées contre la covid 19, à l'appui d'une analyse détaillée et exhaustive des données disponibles concernant l'efficacité et la sécurité des vaccins anti-covid 19 utilisés en France (1).

Le recours à un rappel vaccinal a été annoncé par le Président de la République dans son intervention du 12 juillet. Il est motivé, d'une part, par l'extension, y compris dans les pays où la couverture vaccinale atteint un niveau élevé, des infections dues au variant Delta du SARS-CoV-2, et d'autre part, par les incertitudes qui persistent sur la durée de la protection conférée par une primovaccination complète, particulièrement contre ce variant et chez les personnes identifiées comme à risque, qui ont à ce titre été vaccinées dès les mois de janvier et février 2021. Entrent dans cette catégorie les personnes âgées vivant en établissement ou à domicile, dont le système immunitaire a perdu de son efficacité (immunosénescence), les personnes présentant une immunodéficience d'une autre origine (pathologie ou médicament) et les personnes à très haut risque de forme grave de covid en raison de comorbidités.

Le 15 juillet, la HAS a considéré qu'en l'absence actuelle de données sur la diminution de la protection vaccinale dans la population générale, et tant qu'il n'est pas apparu de variant viral échappant davantage à l'immunité produite par les vaccins disponibles, une mesure de rappel n'a pas lieu de concerner la population dans son ensemble (2). Le 12 août, le ministère de la santé a décidé la mise en œuvre d'une campagne de rappel pour les populations à risque (personnes âgées de 80 ans et plus, vivant en maison de retraite ou en unité de soins de longue durée, à risque très élevé du fait de leurs comorbidités) au mois de septembre mais, le 18 août, il a demandé à la HAS son avis sur l'intérêt d'une campagne de rappel étendue à d'autres catégories de personnes et sur la probabilité qu'un rappel s'avère à terme nécessaire en population générale.

Les experts de la HAS ont examiné les données récemment acquises concernant en particulier les échecs vaccinaux, l'efficacité des vaccins et la durée de la protection, les facteurs pouvant contribuer à une baisse de cette protection. Les données d'efficacité en vie réelle et dans les essais cliniques sont précieuses, car en l'absence de corrélat de protection établi, la mesure in vitro des taux d'anticorps spécifiques du virus ne suffit pas pour connaitre le niveau de protection effectivement réalisé. Sur les quatre vaccins disponibles en France, on ne dispose de données publiées sur la protection à long terme que pour le vaccin Comirnaty de Pfizer-BioNTech. Elles indiquent que l'efficacité contre les formes symptomatiques d'infection se maintient au moins pendant 6 mois à un niveau de plus de 80 % après la deuxième dose de vaccin. Toutefois, une baisse d’efficacité de 6 % chaque période de deux mois serait observée à partir du quatrième mois. Les essais menés avec les trois autres vaccins (Spikevax, Vaxzevria et COVID-19 Vaccine Janssen) ont mis en évidence la persistance d'anticorps neutralisants sur des périodes de 2 à 8 mois selon le vaccin mais aussi selon l'âge des personnes vaccinées. Bien que la corrélation ne soit pas rigoureusement établie, les anticorps neutralisants paraissent un bon indicateur de la protection. Leur taux se maintient à un niveau élevé et probablement efficace jusqu'à 6 mois pour Spikevax et 8 mois pour le vaccin de Janssen, alors que pour ce dernier, la primovaccination est réalisée avec une dose unique. Des données sur l'utilisation d'une deuxième dose devraient être disponibles très prochainement. Pour le vaccin Vaxzevria, on ne dispose pas encore de résultats au-delà d'un délai de 2 mois après la deuxième dose, et on a observé que les taux d'anticorps neutralisants étaient moins élevés chez les personnes âgées que chez les personnes jeunes, sans incidence toutefois sur l'efficacité de protection.

Des modèles basés sur la cinétique des anticorps neutralisants estiment que la protection contre les formes symptomatiques d'infection par le SARS-CoV-2, et particulièrement les formes graves, pourrait persister très au-delà de 6 mois et sans doute des années. Ces anticorps pourraient cependant décroitre plus rapidement chez certaines personnes et des études sont encore nécessaires pour savoir si cette décroissance s'accompagnerait d'une baisse de la protection.

L'étude des échecs vaccinaux graves (infections confirmées ayant mis en jeu le pronostic vital survenant chez des personnes complètement vaccinées) survenus depuis la mise en service des vaccins en France est instructive. Ces échecs étaient au nombre de 479 au 13 août 2021. L'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a fait l'analyse de ceux, les plus nombreux (422), observés chez les personnes vaccinées avec Comirnaty : 52 % sont survenus chez des personnes de plus de 85 ans, chez lesquelles on a également observé la majorité des décès (72 %). Des facteurs de risque, dont une immunosuppression, étaient également présents dans 66 % des cas. Moins de 5 % des échecs vaccinaux ont été observés après le cinquième mois suivant la vaccination, ce qui pourrait être le signe d'une mauvaise réponse plutôt que d'une baisse de la protection au cours du temps. Le virus responsable de l'infection a été identifié dans 242 cas ; il ne s'agissait du variant Delta, alors encore peu répandu, que pour 40 de ces cas (17 %).

Une très grande fréquence des comorbidités ou déficits immunitaires parmi les personnes hospitalisées pour covid 19 après vaccination a également été observée en Israël. Une étude menée sur des personnels soignants a montré en outre que la survenue d'une infection après vaccination était corrélée avec des taux d'anticorps neutralisants faibles dans la semaine précédente. Parmi les personnes infectées, celles qui avaient les taux d'anticorps les plus élevés avaient les charges virales le plus basses.

En France, l'efficacité vaccinale en vie réelle fait l'objet d'un suivi par Santé publique France, et les données s'accumulent. Chez les plus de 50 ans, après une primovaccination complète, l'efficacité de protection contre les formes graves de covid 19 varie légèrement en fonction de l'âge mais reste supérieure à 80 % contre le variant Alpha. Elle baisse à 66,9 % contre les variants Beta et Gamma. De nouvelles analyses portant sur l’efficacité vaccinale selon l’âge des personnes, le schéma de vaccination, le délai depuis la primovaccination et selon le type de variant seront prochainement effectuées. Une publication attendue doit également préciser l'efficacité vaccinale obtenue contre le variant Delta : elle serait de 69 % après deux doses d'un vaccin à ARNm et de 66 % après un schéma de vaccination hétérologue à deux doses (vaccin à vecteur Vaxzevria suivi d'une seconde dose de vaccin à ARNm, Comirnaty ou Spikevax).

Les données d'efficacité contre les formes asymptomatiques ou modérées d'infection doivent également être précisées. Dans une étude menée dans des établissements de soins de longue durée dans l'Est de la France, cette efficacité était de 49 % contre le variant Beta, indiquant que les mesures complémentaires à la vaccination restent nécessaires pour limiter l'exposition des personnes à risque de formes graves.

Des études sont menées dans de nombreux pays, dont Israël qui a commencé tôt à vacciner et dispose d'un recul de 8 mois. Il a ainsi été montré que des personnes correctement vaccinées avec Comirnaty avaient significativement plus de risque de se trouver à nouveau infectées au-delà de 146 jours après leur vaccination, dans un contexte de prédominance du variant Delta. Les données sur la gravité de ces réinfections ne sont pas encore disponibles. Une revue des études internationales fait par ailleurs apparaitre que l'efficacité vaccinale contre les formes symptomatiques varie de 40 à 88 % en fonction de nombreux facteurs, et de 75 à 100 % contre les formes graves. Avec le variant Delta, on assiste généralement à une baisse de la protection contre l'infection, mais l'efficacité contre les formes graves reste de très bon niveau, quel que soit le vaccin.

L'ensemble de ces données, particulièrement celles qui concernent les populations à risque, semblent en faveur de la nécessité d'un renforcement de l'immunité par une dose de rappel administrée entre 6 et 12 mois après la primovaccination, au moins pour certaines catégories de personnes. Le 13 août, Israël a recommandé l'administration d'une troisième dose de vaccin (dose de rappel vaccinal) pour les personnes âgées de plus de 40 ans, les professionnels de santé, les personnes à risque de forme grave de covid 19, les gardiens et détenus. Les Etats-Unis envisagent de proposer dès septembre une dose de rappel à toute personne vaccinée depuis plus de 8 mois. Dans un premier temps, la priorité pourrait être accordée aux personnes âgées, professionnels de santé et personnes vaccinées avec le vaccin Janssen à une dose. L'Agence du médicaments des Etats-Unis (Food and Drug Administration, FDA) doit toutefois auparavant évaluer l'efficacité et l'innocuité de cette stratégie, qui pourra être adaptée si elle doit entraîner du retard dans les primovaccinations, aux Etats-Unis et dans le monde. De nombreux autres pays occidentaux envisagent des programmes de rappel, selon des modalités propres.

La HAS rappelle quant à elle que, en raison du manque de données, et bien qu'une dose de rappel de vaccin anti-covid semble en mesure de renforcer l'immunité comme avec la plupart des vaccins, "l’administration d’une dose de rappel à distance de la primovaccination n’est pas prévue à ce jour dans les autorisations de mise sur le marché conditionnelles des différents vaccins disponibles". Elle formule en conséquence plusieurs propositions et recommandations, "en amont de la validation par l’agence européenne du médicament de la possibilité d’administrer une dose de rappel". 

Elle propose

• l’administration d’une dose de rappel pour les personnes de 65 ans et plus, ainsi que pour toutes les personnes présentant des comorbidités augmentant le risque de formes graves et de décès dus à la covid 19, le seuil de 65 ans étant choisi pour sa cohérence avec les priorisations des campagnes de vaccination contre la covid et contre la grippe.
• pour éviter tout retard à la vaccination antigrippale et simplifier le parcours vaccinal, de procéder à l’administration concomitante du rappel des vaccins contre la covid 19 et du vaccin contre la grippe saisonnière dès lors qu’une personne sera éligible aux deux vaccinations, la majeure partie des publics prioritaires ciblés par la campagne vaccinale antigrippale présentant également des facteurs de risques de formes graves de covid 19.

Elle recommande

• de respecter un délai minimal de 6 mois entre la primovaccination complète et l’administration d’une dose de rappel (le début de la campagne de rappel pouvant ainsi débuter au cours de l’automne pour ces populations).
• en raison de la protection insuffisante obtenue après administration d'une dose unique de vaccin Comirnaty, Spikevax ou Vaxzevria, particulièrement contre le variant Delta, et en l'absence de données suffisantes sur l'efficacité du vaccin de Janssen, administré en dose unique, face à ce même variant, qu’une deuxième dose avec un vaccin à ARNm (Comirnaty ou Spikevax) soit proposée aux personnes primovaccinées avec le vaccin COVID-19 Vaccine Janssen à partir de 4 semaines après la première injection.

Elle considère en outre

• que le rappel doit être effectué avec un vaccin à ARN, quel que soit le vaccin et le schéma (homologue ou hétérologue) utilisés pour la primovaccination. A cette fin, Comirnaty et Spikevax peuvent être utilisés indifféremment.
• qu’il n’y pas, à ce jour, de donnée en faveur de l’administration systématique d’une dose de rappel au-delà des personnes définies dans l'avis.

Comme nous l'indiquions dans notre actualité du 5 août, la décision de proposer dès à présent une dose de rappel à certaines catégories de population est prise alors que les données sur l'intérêt et l'innocuité de cette stratégie sont encore très incomplètes. Ces inconnues, alliées aux critiques exprimées sur des programmes qui vont accaparer des ressources nécessaires pour permettre la primovaccination du plus grand nombre, expliquent la variété des approches envisagées par les pays désireux de prendre, avec cette injection de rappel, un peu d'avance sur l'épidémie.

Cet avis de la HAS illustre la complexification croissante et inéluctable des recommandations vaccinales. Pour élaborer un "diagnostic vaccinal" correct et déterminer la conduite à tenir appropriée, Il faut prendre en compte de nombreux acteurs plus ou moins "saisissables", interdépendants et évolutifs : l'agent pathogène (émergence de variants aux propriétés différentes), la maladie (taux d'incidence, facteurs favorisant sa gravité ou sa diffusion), les vaccins et les schémas vaccinaux (efficacité et sécurité, intervalles entre les doses, âge à chaque dose reçue, type de schéma, homologue ou hétérologue) et les caractéristiques des êtres humains (lieu et mode de vie, activité professionnelle, âge, grossesse, existence de maladies chroniques, antécédents d'infection). C'est en prenant en compte cette réalité que MesVaccins a développé des outils participatifs de personnalisation des recommandations vaccinales et d'aide à la décision vaccinale (élaboration des besoins vaccinaux, carnet de vaccination numérique) pour aider les citoyens et les professionnels de santé à s'orienter vers les choix les plus pertinents.

Références

1. Haute Autorité de santé. Avis n° 2021.0061/AC/SEESP du 23 août 2021 du collège de la HAS relatif à la définition des populations à cibler par la campagne de rappel vaccinal chez les personnes ayant eu une primovaccination complète contre la Covid-19, 24 août 2021.
2. Haute Autorité de santé - Avis n° 2021.0051/AC/SEESP du 15 juillet 2021 du collège de la Haute Autorité de santé sur l'identification des données nécessaires pour permettre d'évaluer la pertinence éventuelle d'un rappel chez les personnes ayant eu une primovaccination complète contre la Covid-19.