Syndromes myotoniques : mise à disposition de NAMUSCLA en pharmacie d'officine

Les syndromes myotoniques se manifestent par une difficulté à la décontraction musculaire en relation avec un état d’hyperexcitabilité de la membrane de la fibre musculaire (illustration)

Résumé :
La spécialité NAMUSCLA 167 mg gélule (mexilétine) est disponible en pharmacie d'officine depuis le 8 juin 2021.
NAMUSCLA est indiqué dans le traitement symptomatique de la myotonie chez les patients adultes atteints de troubles myotoniques non dystrophiques. Elle bénéficie également d'une recommandation temporaire d'utilisation (RTU - mise à jour juin 2021) dans le traitement symptomatique des myotonies dystrophiques chez l'adulte.

Avant d'être commercialisée, la spécialité NAMUSCLA a été mise à disposition sur le marché français via le dispositif d'importation pour remplacer la spécialité française MEXILÉTINE AP-HP (en arrêt de commercialisation depuis 2019).

Les unités importées de NAMUSCLA distribuées dans les pharmacies hospitalières au cours des mois précédents peuvent continuer à être rétrocédées jusqu'à écoulement des stocks.

La dose d'initiation est de 167 mg, soit 1 gélule de NAMUSCLA par jour. En traitement d'entretien, la dose varie de 167 mg à 500 mg par jour (1 à 3 gélules par jour) en prises régulières au cours de la journée, en fonction de l'intensité des symptômes et de la réponse clinique.
Les patients doivent être surveillés étroitement pendant le traitement.

NAMUSCLA est un médicament de prescription restreinte, remboursable à 65 % et pris en charge à titre dérogatoire dans le cadre de la RTU. Son prix public, hors honoraires de dispensation, s'élève à 2 481,18 euros (1 boîte de 100 gélules).

La spécialité de mexilétine NAMUSCLA 167 mg gélule est désormais disponible en pharmacie de ville. Elle peut être dispensée en officine et prise en charge à 65 % dans l'indication de l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que dans l'indication encadrée par la recommandation temporaire d'utilisation (RTU) [cf. Encadré 1].

Encadré 1 - Indications thérapeutiques de NAMUSCLA (AMM et RTU)

Indication de l'autorisation de mise sur le marché (AMM) :

traitement symptomatique de la myotonie chez les patients adultes atteints de troubles myotoniques non dystrophiques.

Indication de la recommandation temporaire d'utilisation (RTU) :

traitement symptomatique des myotonies dystrophiques chez l'adulte.

La mexilétine est un agent anti-arythmique de classe IIb selon la classification de Vaughan Williams.

Dans le cadre du plan de gestion des risques (PGR), une carte d'alerte patient et un guide à destination des professionnels de santé sont diffusés par le laboratoire CSP (exploitant), afin de réduire les risques d'arythmie cardiaque et les risques en cas d'insuffisance hépatique.

NAMUSCLA : une spécialité importée désormais commercialisée en France
NAMUSCLA a obtenu une AMM européenne en 2018.
En 2019, cette spécialité a été importée du marché britannique (cf. notre article du 21 janvier 2019) pour pallier l'indisponibilité de MEXILÉTINE AP-HP 200 mg gélule, suite à son arrêt de commercialisation, et permettre la poursuite des traitements par mexilétine.

La spécialité NAMUSCLA a une indication d'AMM plus restreinte que celle de MEXILÉTINE AP-HP 200 mg gélule. Une RTU a été accordée à NAMUSCLA afin d'encadrer son utilisation dans le traitement symptomatique des myotonies dystrophiques chez l'adulte, de telle sorte que le périmètre des indications de NAMUSCLA (AMM + RTU) couvre désormais celui de MEXILÉTINE AP-HP.

Un double circuit ville/hôpital jusqu'à écoulement des stocks en PUI
Jusqu'à présent disponible uniquement auprès des pharmacies à usage intérieur (PUI) dans le cadre de l'autorisation d'importation, NAMUSCLA est désormais une spécialité commercialisée en France, avec une distribution dans le circuit officinal.

Néanmoins, les PUI disposant encore d'unités importées de NAMUSCLA peuvent continuer à les rétrocéder jusqu'à écoulement de leur stock.

Double évaluation médico-économique de NAMUSCLA, dans les indications de l'AMM et de la RTU
La prise en charge de NAMUSCLA dans son indication d'AMM a fait l'objet d'un avis de la Commission de la Transparence (CT) le 11 décembre 2019.
La CT a attribué :

un service médical rendu (SMR) important,
une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR de niveau IV).

Dans la stratégie thérapeutique, la CT considère NAMUSCLA comme un traitement symptomatique de première intention pour les patients adultes atteints de myotonies non dystrophiques, excepté dans les myotonies sensibles à l'acétazolamide.

Elle recommande que les décisions d'instauration et d'arrêts de traitement par NAMUSCLA soient prises lors de réunions de concertation pluridisciplinaires au sein des centres de référence et de compétence des myotonies.

NAMUSCLA dans l'indication de l'AMM : un bénéfice clinique en termes de rigidité musculaire par rapport au placebo
Les données analysées par la CT sont issues de trois études cliniques montrant un bénéfice de la mexilétine en comparaison au placebo, en termes de rigidité musculaire (critère de jugement principal) :

1 étude de phase III randomisée, en double aveugle, en cross over, comparative versus placebo, non publiée et promue par l'AP-HP (étude MYOMEX) ;
2 études de phase II versus placebo (1, 2).

Selon ces 3 études, NAMUSCLA apporte un bénéfice clinique par rapport au placebo, sur un critère subjectif, la rigidité musculaire, critère de jugement principal.
La CT indique que "les paramètres objectifs tels que les paramètres électrophysiologiques (amplitude du potentiel d'action moteur, temps de réalisation de séquences motrices (test de la chaise, test timed up and go) étaient des critères de jugement secondaires non hiérarchisés, dont les résultats sont exploratoires".
Elle précise que le recul d'utilisation de NAMUSCLA (mexilétine) dans les études, limité à un maximum à 4 semaines, semble court compte tenu du caractère chronique du traitement.
Elle attire enfin l'attention sur une précaution particulière à apporter aux patients ayant des troubles de la conduction cardiaque, du fait du mécanisme d'action de la méxilétine (effet pro-arythmogène des antiarythmiques de classe I, notamment à l'étage ventriculaire).

Évaluation dans l'indication de la RTU : un rapport bénéfice/risque présumé favorable
Dans un autre avis, en date du 24 mars 2021, la CT s'est montrée favorable à une prise en charge dérogatoire de NAMUSCLA au titre de la RTU accordée par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM - cf. Encadré 1).
La CT considère que les données disponibles au moment de son évaluation constituent un faisceau d'arguments permettant d'établir que le rapport bénéfice/risque de la mexilétine est présumé favorable dans le traitement symptomatique des dystrophies myotoniques chez l'adulte. Dans cette indication, elle estime que NAMUSCLA contribue à l'amélioration ou l'absence de dégradation de l'état de santé du patient.

NAMUSCLA en pratique
NAMUSCLA se présente en gélule contenant 167 mg de mexilétine. Les gélules doivent être avalées entières, avec un verre d'eau, en évitant la position allongée.
En cas d'intolérance digestive, les gélules doivent être prises au cours d'un repas.

Un schéma posologique progressif
La dose initiale recommandée de mexilétine est de 167 mg par jour (1 gélule de NAMUSCLA par jour).
En fonction de la réponse clinique, la dose initiale peut être augmentée selon le schéma suivant, sans excéder 500 mg par jour :

après au moins 1 semaine de traitement : la dose quotidienne peut être augmentée à 333 mg par jour (2 gélules par jour) ;
après au moins une deuxième semaine de traitement, la dose quotidienne peut être augmentée à 500 mg par jour (3 gélules par jour).

En raison d'une interaction entre la mexilétine et le tabac, la dose de mexilétine doit être adapté chez le patient tabagique :

augmentation de la dose si un patient commence à fumer ;
diminution de la dose si un patient fumeur arrête sa consommation de tabac.

Le traitement doit être réévalué régulièrement.

Mexilétine et troubles hépatiques
Le traitement par mexilétine doit être envisagé avec précaution chez les patients atteints de troubles hépatiques légers ou modérés. Chez ces patients, il est recommandé de n'augmenter la dose qu'après au moins 2 semaines de traitement.

La mexilétine ne doit pas être utilisée chez les patients atteints de troubles hépatiques sévères.

Modalités de surveillance : avant et pendant le traitement
Une évaluation cardiaque détaillée et approfondie doit être réalisée chez tous les patients avant d'initier le traitement par mexilétine :

ECG,
monitoring Holter sur 24-48 heures,
échocardiographie.

Une évaluation cardiaque est recommandée peu après le début du traitement (par exemple dans les 48 heures) puis maintenue pendant toute la durée du traitement, et adaptée en fonction de la santé cardiaque du patient (en particulier en cas de modification de la dose de mexilétine ou en cas d'administration concomitante de médicaments susceptibles d'altérer la conduction cardiaque).

Identité administrative

Liste I
Prescription hospitalière
Surveillance particulière pendant le traitement
Boîte de 100, CIP 3400930172148
Remboursable à 65 % (Journal officiel du 8 juin 2021 - texte 9)
Prix public TTC = 2 481,18 euros
Agrément aux collectivités (Journal officiel du 8 juin 2021 - texte 10)
Prise en charge à titre dérogatoire de NAMUSCLA dans le cadre de la RTU (Journal officiel du 8 juin 2021 - texte 11)
Laboratoire CSP

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - NAMUSCLA (HAS, 11 décembre 2019)
Avis de la Commission de la Transparence - NAMUSCLA (RTU) (HAS, 24 mars 2021)
MEXILÉTINE AP-HP 200 mg , gélule - Mise à disposition de NAMUSCLA 167 mg, gélule (ANSM, 29 juin 2021)
Lettre d'information de l'EP de l'AP-HP, AGEPS et du laboratoire CSP aux pharmaciens hospitaliers et pharmaciens d'officine (sur le site de l'ANSM, 28 juin 2021)

Les études pivots :
(1) Statland JM, et al. Mexiletine for Symptoms and Signs of Myotonia in Non-Dystrophic Myotonia: A Randomized Controlled Trial. JAMA 2012 ; 308(13): 1357–65
(2) Stunnenberg BC, et al. Effect of Mexiletine on Muscle Stiffness in Patients with No dystrophic Myotonia Evaluated Using Aggregated N-of1 Trials. JAMA 2018 Dec ; 320 (22) : 2344-53.

Sources

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