Covid 19 : que faut-il penser des mutations du virus ?

- Date de publication : 27 Décembre 2020
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Mesvaccins.net

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Alors que l'?pid?mie de covid 19 est toujours active partout dans le monde, avec des effets plus ou moins contenus par les mesures de protection et les quelques traitements dont on dispose, et que la mise ? disposition des premiers vaccins fait entrevoir la possibilit? d'un contr?le prochain, l'annonce de la d?couverte de virus mutants soup?onn?s d'avoir acquis des propri?t?s nouvelles est devenue un sujet d'inqui?tude. En effet, l'apparition de virus pouvant se transmettre plus facilement, au pouvoir pathog?ne accru, ou capables d'infecter des personnes pr?c?demment immunis?es pourrait cr?er une situation nouvelle, remettant en cause une partie des progr?s attendus et un avenir d?j? incertain.

Pourquoi et comment les virus mutent-ils ?

Les mutations sont des modifications du g?nome viral, qui, pour la plupart, se produisent de fa?on spontan?e et al?atoire pendant l'?tape de r?plication du g?nome ? l'int?rieur des cellules infect?es. Ce g?nome est constitu? de l'enchainement lin?aire de milliers de bases dont il existe 4 types, A, C, G et T (pour l'ADN) ou U (pour l'ARN). L'ordre dans lequel sont rang?es les bases sur la chaine d?finit la s?quence du g?nome et le code qui guidera la synth?se des prot?ines. Les mutations sont le plus souvent le r?sultat d'erreurs commises par les enzymes qui recopient le g?nome original, infectant, en milliers ou millions de g?nomes fils incorpor?s dans les nouvelles particules virales. Ces erreurs se produisent avec une fr?quence relativement ?lev?e chez les virus dont le g?nome est constitu? d'un ARN simple chaine, comme les coronavirus, car l'absence de chaine compl?mentaire, comme il en existe dans notre ADN, ne permet pas d'effectuer un contr?le et une correction ?ventuelle des nouvelles copies. En moyenne, dans le monde viral, les chaines d'ARN qui sont synth?tis?es incorporent une base erron?e toutes les 10 000 bases. Ces remplacements sont qualifi?s de mutations ponctuelles. Leur fr?quence varie quelque peu d'un virus ? un autre, en fonction du mode de r?plication, mais le ph?nom?ne fixe une limite ? la taille des g?nomes constitu?s d'ARN simple chaine : des g?nomes d?passant 30 ou 40 000 bases accumulent trop de mutations ? chaque r?plication pour que leur survie soit possible.

Les coronavirus, dont le SARS-CoV-2, ont un g?nome ARN d'environ 30 000 bases, l'un des plus grands connus de ce type. On peut donc estimer que chaque nouveau g?nome viral produit lors d'une infection, et il y en a des milliards chez une seule personne infect?e, est susceptible de comporter trois mutations, r?parties sur la longueur de la chaine d'ARN. Ce taux parait tr?s ?lev?, et les coronavirus ?pourraient ?en fait avoir d?velopp? un syst?me de "correction d'?preuve", non encore identifi?, leur permettant de continuer ? exister. Quoi qu'il en soit, on voit que l'apparition de g?nomes viraux mut?s est un processus naturel, rapide et continu, auquel contribuent ?galement des m?canismes tels que les d?l?tions (perte d'un segment de g?nome), les additions et les recombinaisons susceptibles de se produire entre plusieurs g?nomes pr?sents simultan?ment dans la m?me cellule.

L'exposition ? des agents mutag?nes, comme les rayonnements ionisants et certains produits chimiques, peu augmenter encore le taux de mutation. Elle est de ce fait parfois utilis?e au laboratoire pour l'?tude des propri?t?s des virus.

Pourquoi les mutations du SARS-CoV-2 nous int?ressent-elles ?

Toutes les mutations qui surviennent ne vont pas donner des virus dot?s de "super-pouvoirs" ! Au contraire, une immense majorit? restera ind?tectable. Beaucoup, dites l?tales, produisent des g?nomes incapables de se r?pliquer et disparaissent totalement. D'autres, ?galement nombreuses, ne modifient pas les propri?t?s des virus. Ce sont des mutations qui touchent les r?gions de l'ARN qui ne sont pas traduites en prot?ines (r?gions non codantes), ou des mutations qui touchent les r?gions codantes mais qui ne modifient pas les propri?t?s et les fonctions des prot?ines produites. On parlera selon le cas de mutations neutres, silencieuses ou synonymes. Elles ont toutefois un grand int?r?t, car elles sont d?tect?es lorsqu'on ?tudie au laboratoire la s?quence des g?nomes des virus isol?s dans des pr?l?vements vari?s et elles permettent de diff?rencier avec une grande pr?cision des isolats ou des souches de virus. La comparaison de s?quences nombreuses et la d?termination de "parent?s" permet de retracer le parcours des virus et m?me d'estimer a posteriori le temps depuis lequel ils ?voluent dans une population, parfois de fa?on inapparente : la fr?quence d'apparition des mutations, qui est tr?s stable, d?termine en effet une "horloge" qui indique la date approximative d'apparition des virus. Alors que l'?tude des mutations nous renseigne sur l'?volution du SARS-CoV-2, c'est par la recherche des homologies qui persistent avec des g?nomes de virus isol?s chez des animaux qu'on essaie d'en trouver l'origine.

Au final, seul un petit nombre de mutations du virus va se traduire par l'acquisition de caract?ristiques et propri?t?s nouvelles. Il s'agit surtout des mutations qui provoquent des modifications des prot?ines virales, qui vont se trouver aussit?t soumises ? la "pression de s?lection". Cette pression se manifeste dans tous les m?canismes et les circonstances o? la mutation va conf?rer au virus un avantage ou un d?savantage par rapport au virus d'origine. Les virus avantag?s auront alors tendance ? devenir de plus en plus nombreux, alors que les populations de virus d?savantag?s se r?duiront, parfois jusqu'? disparaitre. La combinaison des ph?nom?nes de mutation et de s?lection contribue ? l'adaptation du virus ? son h?te, au terme de laquelle un ?quilibre est constitu? et se maintient tant que les conditions n'en sont pas modifi?es.

Il est tr?s difficile d'appr?hender ces ph?nom?nes dans leur globalit?, et de savoir ce qui constituera ou non un avantage pour un virus. On entend souvent que l'adaptation s'accompagne d'une diminution du pouvoir pathog?ne, le virus n'ayant rien ? gagner ? tuer son h?te. Il y a cependant des exceptions. C'est g?n?ralement a posteriori que l'on constate le succ?s de tel ou tel variant, il est rarement possible de le pr?dire et parfois difficile de l'expliquer. Le constat lui-m?me n'est pas ais? car, en l'absence de marqueur ?vident de changement (nouveaux sympt?mes, maladie diff?rente, nouvelles voies de transmission, r?sistance ? un traitement...), on doit s'en remettre ? des pr?l?vements syst?matiques et tr?s larges et au s?quen?age pour d?tecter les variants et estimer la fr?quence relative des diff?rentes formes du virus.

Pourquoi accorde-t-on ?autant d'attention au "variant anglais" VUI-202012/01 ?

Ce SARS-CoV-2 mut? a ?t? initialement d?couvert en septembre 2020, gr?ce au s?quen?age syst?matique des virus pr?lev?s lors des tests de d?pistage et de diagnostic. Il est porteur de la mutation "N501Y", o? l'acide amin? asparagine (N) de la s?quence d'origine est remplac? par une tyrosine (Y) en position 501 sur la prot?ine de surface S. On s'int?resse particuli?rement ? lui pour plusieurs raisons :

  • On a constat? en d?cembre que le variant ?tait devenu tr?s fr?quent dans les pr?l?vements provenant de certaines r?gions d'Angleterre, pouvant repr?senter plus de 20 % des virus isol?s, ce qui pourrait ?tre la marque d'un avantage acquis par le virus.
  • L'acide amin? remplac? se situe au niveau de la r?gion de la prot?ine S qui se fixe au r?cepteur cellulaire ACE2 pour permettre l'infection. La mutation pourrait donc modifier l'affinit? pour le r?cepteur dans un sens favorable au virus, ou m?me lui donner la possibilit? de se fixer ? d'autres r?cepteurs.
  • La mutation N501Y est associ?e, selon les isolats, ? pr?s d'une vingtaine d'autres mutations r?parties sur plusieurs prot?ines virales, dont la prot?ine S. Ces mutations, qui semblent avoir ?t? co-s?lectionn?es, pourraient modifier plusieurs des propri?t?s du virus, dans un sens qu'il reste ? identifier.
  • La r?gion de la prot?ine S qui est modifi?e est une cible pour les anticorps que nous produisons pour nous d?barrasser du virus et nous prot?ger ensuite d'une r?-infection. Logiquement, elle est l'un des antig?nes retenus dans la composition des vaccins qui commencent ? ?tre utilis?s. On peut d?s lors se demander si ces vaccins, con?us ? partir de la prot?ine d'origine, prot?geront efficacement contre des virus mut?s.
  • La diffusion, sur un temps relativement court, d'un virus portant plusieurs mutations associ?es pose question. On a du mal ? concevoir que ce variant ait pu se constituer en ?tapes successives, en passant de personne ? personne. On pense qu'il aurait pu apparaitre chez un seul malade, qui serait rest? infect? pendant plusieurs semaines, peut-?tre en raison d'un syst?me immunitaire d?faillant.

On n'a pas ? ce jour les r?ponses aux questions pos?es, ce qui justifie la surveillance et les recherches dont VUI-202012/01 fait l'objet (VUI = Variant Under Investigation). Son succ?s ?pid?miologique, alors qu'il est retrouv? ? pr?sent dans de nombreux pays, et les premi?res observations semblent indiquer un gain dans l'efficacit? de transmission, estim? entre 50 et 74 % et particuli?rement marqu? chez les jeunes. Ce gain reste toutefois ? confirmer, car il pourrait r?sulter d'un biais : le variant est d?couvert dans des pr?l?vements effectu?s en grand nombre chez des personnes jeunes, qui se prot?gent peu et se font beaucoup tester.

On ne sait pas encore aujourd'hui si le variant est responsable de nouvelles formes de covid 19, ?ventuellement plus graves ou plus difficiles ? traiter. Pour le d?terminer, il va falloir ?tudier de nombreux cas de malades, atteints de formes vari?es de covid 19, et d?terminer la s?quence des virus qui les ont infect?s.

Alors que tous les pays attendent beaucoup des campagnes de vaccination qui d?butent, il reste ?galement ? d?terminer si les bons r?sultats d'efficacit? observ?s lors de l'?valuation des vaccins seront retrouv?s face ? un virus modifi?. Sur ce point, les avis sont pour l'heure plut?t rassurants : les vaccins induisent des r?ponses humorales et cellulaires dont les cibles sont multiples et qui devraient rester efficaces. Le suivi des personnes vaccin?es sera donc important ? plus d'un titre. S'il le fallait, un fabricant a d?j? fait savoir qu'il estimait pouvoir adapter la composition de son vaccin en quelques semaines. Cependant, les tests qui seront n?cessaires avant utilisation pourraient prendre beaucoup plus de temps.

Dans le doute, et par pr?caution, des pays ont cherch? ? emp?cher l'introduction de VUI-202012/01 sur leur territoire, sans succ?s. D'autres variants susceptibles de poser des probl?mes, r?cemment rep?r?s en Afrique du Sud et au Nig?ria, ont commenc? ? se r?pandre. Il est donc important de d?velopper partout la d?tection, la surveillance et l'?tude des variants du SARS-CoV-2, afin de d?finir et d'adopter au plus vite les mesures susceptibles de mettre fin ? l'?pid?mie. Celles qui sont destin?es ? limiter la transmission et le nombre de cas sont plus que jamais d'actualit?, car elles r?duisent ?galement les possibilit?s de mutation du virus.

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