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L'ARN est-il l'avenir des vaccins ?

- Date de publication : 22 Novembre 2020
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Mesvaccins.net

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La pand?mie de covid 19 suscite un effort de recherche sans pr?c?dent, dans de nombreux domaines. La n?cessit? de prot?ger partout les populations et de retrouver au plus vite une vie sociale et une activit? ?conomique "normales" s'est r?v?l?e un puissant moteur d'entreprise et d'innovation, au travers d'acc?l?ration de proc?dures, de facilitation de l'acc?s aux ?tudes et de financements exceptionnels. Les effets de cette mobilisation sont aujourd'hui particuli?rement visibles dans le domaine des vaccins : alors que plus de 100 projets ont ?t? mis en route depuis le d?but de 2020, le plus souvent avec une grande implication des Etats, 48 sont au stade des essais cliniques, dont 11 en phase 3. Parmi ces derniers, trois viennent coup sur coup d'annoncer de premiers r?sultats d'efficacit? tr?s satisfaisants, sup?rieurs ? 90 %. Deux de ces vaccins (Bnt162b2 et mRNA-1273) font appel ? une technologie nouvelle : ils sont principalement constitu?s d'ARN, ou acide ribonucl?ique, et non pas des classiques "antig?nes" (g?n?ralement des prot?ines) contre lesquels on cherche ? induire une r?ponse immunitaire. L'utilisation d'ARN pr?sente en principe plusieurs avantages, mais elle suscite des interrogations l?gitimes.

Qu'est-ce que l'ARN ?

C'est une classe de mol?cules que l'on trouve chez tous les ?tres vivants, ? l'int?rieur des cellules, qu'elles soient animales, v?g?tales, bact?riennes ou parasitaires, et chez de nombreux virus. Alors que l'ADN (acide d?soxyribonucl?ique) a pour principale fonction de stocker l'information g?n?tique et se trouve, dans les cellules, essentiellement dans le noyau o? il constitue les chromosomes, l'ARN participe ? la synth?se des prot?ines de deux fa?ons : "copi?" sur l'ADN des g?nes (on parle de "transcription"), il transporte le code des prot?ines de l'ADN du noyau cellulaire vers le cytoplasme, et il est le principal constituant des ribosomes, les machines mol?culaires qui vont d?chiffrer ce code pour synth?tiser les prot?ines. Cette synth?se porte le nom de "traduction". Ces diff?rents ARN sont appel?s respectivement ARN messagers (ARNm, ou mRNA en anglais), dont la s?quence correspond aux prot?ines ? produire, et ARN ribosomiques (ARNr ou rRNA), dont la s?quence est constante. Les cellules produisent et contiennent d'autres ARN, notamment les ARN de transfert (ARNt), ?galement impliqu?s dans la synth?se des prot?ines, et de petits ARN ayant surtout des fonctions de r?gulation ou de communication. Comme pour l'ADN, la s?quence de l'ARN est constitu?e par l'enchainement de 4 mol?cules diff?rentes (les "bases"), qui permet une grande vari?t? de combinaisons associ?es ? diff?rentes origines et fonctions.

Chez les virus, l'ARN peut ?galement constituer le support de l'information g?n?tique : c'est le cas chez les coronavirus, dont le g?nome est constitu? d'une seule mol?cule d'ARN de pr?s de 30 000 bases codant une vingtaine de prot?ines. Parmi celles-ci se trouvent des prot?ines non structurales (essentiellement des enzymes n?cessaires ? la r?plication des virus dans les cellules) et des prot?ines de structure, qui constituent les particules virales, compos?es de plusieurs couches. La prot?ine S (de "surface" ou de "spicule") des coronavirus est la plus externe et donc la plus expos?e aux interactions avec le syst?me immunitaire de l'homme. Elle permet la fixation du virus aux cellules qu'il infecte, et elle est une cible privil?gi?e pour les anticorps qui sont produits chez les personnes immunis?es.

Comment un ARN peut-il constituer un vaccin ?

L'ARN entrant dans la composition de tous les ?tre vivants, il n'est pas normalement lui-m?me un antig?ne reconnu par le syst?me immunitaire. S'il peut ?tre utilis? dans un vaccin, c'est parce que, lorsqu'il se retrouve ? l'int?rieur des cellules, il peut diriger la synth?se des prot?ines ou fragments de prot?ines contre lesquels on veut obtenir une r?ponse immunitaire. Les conditions ? remplir sont d'identifier la prot?ine qui fera le meilleur vaccin (elle doit ?tre non seulement une cible pour des anticorps capables d'emp?cher l'infection mais aussi un bon "stimulant" de l'immunit?), de synth?tiser l'ARNm avec la s?quence correspondante, et de trouver un moyen de faire p?n?trer cet ARN dans les cellules qui produiront ainsi elles-m?mes l'antig?ne vaccinant. On dispose pour cela de plusieurs proc?d?s, l'un des plus efficaces ?tant d'encapsuler ou d'enrober l'ARN dans des v?sicules lipidiques microscopiques, des liposomes ou des nanoparticules, qui peuvent fusionner avec la membrane des cellules, elle aussi lipidique, pour lib?rer leur contenu ? l'int?rieur. Cette m?thode est bien adapt?e pour l'ARN car la couche lipidique le prot?ge des enzymes qui pourraient le d?truire. Elle autorise en principe de nombreuses variations, car il est possible d'ins?rer en surface des particules des mol?cules qui vont les guider vers des cellules ou des compartiments cellulaires pr?cis.

Quels en sont les avantages ?

L'ARN est facile ? synth?tiser. Connaissant la prot?ine contre laquelle on veut vacciner, on construit la matrice d'ADN qui porte la s?quence codante correspondant aux r?gions d'int?r?t. On peut ? ce stade introduire des modifications qui rendront l'antig?ne produit plus stable ou immunog?ne.

L'ADN est ensuite transcrit in vitro pour produire l'ARN, une technique dont disposent tous les laboratoires de biologie mol?culaire. Des techniques de purification sp?cifiques permettent de ne conserver que les mol?cules attendues. Leur conformit? est contr?l?e par des techniques de s?quen?age tr?s r?pandues.

On ajoute ? la s?quence codant la prot?ine des s?quences de reconnaissance ou de r?gulation qui seront reconnues par les ribosomes et permettront la traduction. D'autres s?quences peuvent servir ? diriger rapidement la prot?ine synth?tis?e vers la surface cellulaire, o? elle sera expos?e aux cellules immunitaires. On peut ?galement introduire des s?quences qui rendent possible une r?plication de l'ARNm, un processus qui n'existe pas normalement dans la cellule. Des motifs ajout?s aux extr?mit?s des chaines ("coiffe" et "queue poly-A") freinent leur d?gradation dans les cellules et leur permettent de fonctionner plus longtemps. On peut ainsi obtenir, ? partir de petites quantit?s d'ARN inject?, une production importante et durable de prot?ine vaccinante.

Il n'y a donc pas besoin pour vacciner de purifier ou de synth?tiser en grande quantit? la prot?ine elle-m?me, ce qui est souvent difficile et couteux, parfois m?me dangereux lorsqu'il est n?cessaire pour cela de cultiver des virus ou des bact?ries.

Il est possible, en jouant simplement sur la s?quence de l'ARN, de faire produire la prot?ine antig?nique sous une forme diff?rente de sa forme naturelle (celle qui est produite lors de l'infection virale) dans le but d'en augmenter le pouvoir immunog?ne, par exemple en cr?ant des r?p?titions de s?quences, des structures polym?riques, ou en retirant au contraire des s?quences s'opposant ? une bonne exposition des mol?cules. Des exp?rimentations sont g?n?ralement n?cessaires pour d?terminer les meilleures configurations mol?culaires, elles sont ?galement facilit?es par le recours ? l'ARN messager.

On peut rapidement modifier la s?quence de l'ARN pour changer la cible du vaccin, chercher ? immuniser contre des prot?ines diff?rentes, introduire de nouveaux antig?nes, adapter le vaccin ? des variations antig?niques du micro-organisme contre lequel on cherche ? prot?ger. Toutes ces modifications sont possibles sans changer fondamentalement la composition du vaccin, qui reste facile ? contr?ler. Or, ce contr?le est une ?tape essentielle pour la production d'un vaccin aux caract?ristiques d'efficacit? et de s?curit? constantes.

L'ADN peut ?galement servir ? concevoir des vaccins. Il est facile ? produire (on fait g?n?ralement pour cela travailler des bact?ries !) et il est plus stable et facile ? conserver que l'ARN. Il est utilis? dans quelques vaccins v?t?rinaires mais les essais faits chez l'homme pour la pr?vention du sida, de la grippe, du paludisme ou de la dengue n'ont jamais encore permis de produire de vaccins efficaces. A la diff?rence de l'ARN, directement traduit dans le cytoplasme des cellules, l'ADN doit parvenir dans le noyau pour y ?tre transcrit en mol?cules d'ARNm qui rejoindront ensuite le cytoplasme.

Cette ?tape de transcription permet une amplification de la synth?se finale de prot?ine, beaucoup d'ARNm pouvant ?tre produits ? partir d'une seule mol?cule d'ADN, mais elle expose ? un risque : dans le noyau, l'ADN ?tranger peut s'int?grer par diff?rents m?canismes ? l'ADN des chromosomes. Il modifie alors de fa?on d?finitive le g?nome de la cellule, entrainant un risque de dysfonctionnement (perte ou acquisition de fonction), de transformation (la cellule peut devenir canc?reuse), ou de transmission h?r?ditaire si la cellule concern?e appartient ? la lign?e germinale. On dispose de suffisamment de recul pour affirmer que la probabilit? de ces ?v?nements est tr?s faible, mais elle n'est certainement pas nulle. L'ARN n'expose pas ? ce risque.

Quelles sont les questions auxquelles il faudra r?pondre ?

C'est la premi?re fois qu'on se pr?pare ? utiliser un vaccin ARN chez l'homme ? grande ?chelle et de nombreuses questions se posent quant ? la faisabilit?, l'efficacit? et la s?curit? de cette technologie.

La faisabilit?

La production des diff?rents composants d'un vaccin ARN (avec son "principe actif", l'ARNm, les nanocapsules lipidiques, le milieu de dilution, les stabilisants ?ventuels), y compris en grande quantit?, est un processus bien maitris?. Elle ne n?cessite pas, ? l'inverse de d'autres types de vaccins (vaccins inactiv?s, vaccins sous-unit?s pr?par?s ? partir de virus ou bact?ries entiers), la culture d'agents pathog?nes, imposant des ?quipements et des proc?dures tr?s lourdes et des d?lais consid?rables. D'importants investissements ont d?j? ?t? effectu?s par des industriels disposant du savoir-faire, qui sont en mesure de produire plusieurs millions de doses. Les contr?les de qualit? sont ?galement simples et bien standardis?s, il ne sera pas n?cessaire d'avoir recours ? des mises en culture ou des inoculations ? l'animal pour d?tecter un ?ventuel retour ? la virulence.

La conservation et la distribution du vaccin poseront plus de probl?mes. L'ARN est un compos? fragile, particuli?rement sensible ? des nucl?ases (les RNAses) pr?sentes partout dans l'environnement et difficiles ? ?liminer. Seule une cong?lation ? tr?s basse temp?rature (-70 ?C) peut en garantir la pr?servation. Les cons?quences de ph?nom?nes de d?cong?lation-recong?lation sont particuli?rement ? redouter. Une chaine de grand froid devra donc ?tre ?tablie, sans rupture, depuis la sortie de la chaine de production jusqu'aux utilisateurs. Des solutions existent, mais elles sont couteuses et imposent une logistique sophistiqu?e et encore peu r?pandue. La stabilisation de l'ARN annonc?e par Moderna, gr?ce ? un proc?d? qui n'est pas d?voil?, constitue ? l'?vidence un avantage consid?rable : le vaccin pourrait ?tre conserv? ? -20 ?C pour 6 mois, et m?me entre 4 et 8 ?C pour 30 jours. Il reste cependant possible que ce probl?me de la conservation constitue un frein ? une utilisation g?n?ralis?e de vaccins ARN.

L'efficacit?

C'est une question centrale, les r?ponses ? apporter restent nombreuses. On ne dispose aujourd'hui que des donn?es interm?diaires communiqu?es par Pfizer-BioNTech et Moderna sur leurs vaccins anti-covid, aucun vaccin ? ARN n'ayant ?t? utilis? chez l'homme auparavant. Les deux fabricants annoncent une efficacit? tr?s ?lev?e, de l'ordre de 95 %, bien au dessus des attentes et des exigences formul?es par les autorit?s de r?gulation, notamment l'agence europ?enne du m?dicament (EMA : European Medicines Aggency), pour envisager une autorisation d'utilisation.

Ces efficacit?s, r?sultats d'une analyse interm?diaire des essais de phase 3 lanc?s il y a plusieurs mois, sont calcul?es sur des effectifs encore r?duits. Les donn?es compl?tes des essais n'ont pas encore ?t? examin?es, ni par les fabricants, ni par la communaut? scientifique et les autorit?s de r?gulation. Plusieurs questions restent ainsi en attente :

  • Tous les individus sont-ils uniform?ment prot?g?s, quels que soient leur ?ge, leur sexe, leurs ant?c?dents m?dicaux, leur ?tat de sant? au moment de la vaccination ?
  • Contre quoi sont-ils prot?g?s ? Le vaccin permet-il seulement d'?viter les formes mod?r?es de l'infection ? Prot?ge-t-il aussi contre les formes graves ? (Les donn?es communiqu?es par Pfizer et Moderna semblent indiquer que oui). Evitera-t-il les formes asymptomatiques en permettant l'?limination du virus ?
  • Les caract?ristiques du virus d?terminent en grande partie l'efficacit? que peut atteindre un vaccin. Certaines observations font redouter que l'immunit? anti-coronavirus (le SARS-CoV-2, mais aussi les coronavirus des rhumes hivernaux, ceux du SARS de 2002 et du MERS) soit de courte dur?e, n'exc?dant pas quelques mois, et rendant possible des r?infections. Il semble cependant qu'une immunit? cellulaire et une m?moire immunitaire puissent persister des ann?es apr?s une infection. Mais combien de temps durera la protection conf?r?e par un vaccin ? Pour leur essai, Pfizer et Moderna ont choisi d'inoculer deux doses de vaccin ? 21 jours d'intervalle. Sera-t-il n?cessaire de faire des rappels, avec quelle fr?quence ?
  • Les vaccins mis au point seront-ils efficaces contre tous les variants du SARS-CoV-2 en circulation ? Des virus mutants ?chappant ? la protection peuvent-ils apparaitre ? Des virus d?couverts dans des ?levages de visons suscitent des craintes, bien qu'ils ne semblent pas avoir ?t? transmis ? l'homme. Sur ce point, on peut penser que l'ARN est un atout, car il est tr?s facile de modifier sa s?quence pour prendre en compte les mutations des antig?nes viraux dans des d?lais courts.

La s?curit?

Les essais de phase 1, 2 et 3 commenc?s au d?but de l'ann?e ont concern? ? ce jour quelques dizaines de milliers de volontaires, et il n'a pas ?t? mis en ?vidence d'effet ind?sirable nouveau ou grave avec les vaccins ARN de Pfizer et de Moderna. Les ?v?nements ind?sirables observ?s lors de ces essais ?taient locaux (rougeur, douleur au point d'injection) ou g?n?raux (malaise, fi?vre), plus fr?quents avec le vaccin qu'avec le placebo, mais comparables ? ceux observ?s avec des vaccins anciens. Aucun n'a justifi? un arr?t des essais. Pour autant, on manque encore de recul pour confirmer l'innocuit? des vaccins en population g?n?rale :

  • Trop peu d'individus ont encore ?t? vaccin?s, et ils ne repr?sentent pas tous les groupes de population auxquels les vaccins devront s'adresser : en particulier, les enfants et les femmes enceintes ont ?t? exclus des essais, on ignore si un vaccin ARN pourra leur ?tre administr?.
  • Bien qu'ils soient compos?s des m?mes bases que les ARN des cellules humaines, les ARN reproduisant des s?quences virales peuvent ?tre reconnus comme ?trangers par des syst?mes de d?fense dits "inn?s" (syst?me TLR, interf?ron). Ils d?clencheraient alors des r?actions aboutissant ? leur ?limination, ce qui pourrait nuire ? l'efficacit? du vaccin, et peut-?tre aussi ? des destructions cellulaires et ? des effets ind?sirables. On connait un certain nombre de motifs induisant ce type de r?ponse (certaines s?quences ou des zones d'auto-appariement), que l'on peut ne pas faire apparaitre dans l'ARN retenu pour le vaccin, mais des d?couvertes restent possibles.
  • Les vaccins ARN font produire les antig?nes par les cellules des personnes vaccin?es. Ces cellules deviennent ainsi la cible de la r?ponse immunitaire, comme c'est le cas lors d'une infection virale. Ce processus normal peut ?tre ? l'origine d'effets ind?sirables s'il est trop intense ou ?tendu, ou s'il touche des cellules non rempla?ables. L'ARN non incorpor? par les cellules pourrait d'autre part avoir des effets toxiques. Tous ces effets pourraient d?pendre de la dose inject?e et faire aussi intervenir des susceptibilit?s individuelles. Lors d'essais ant?rieurs de vaccins ? ARN chez l'homme, contre la rage (1) ou la grippe (2), on a pu observer des effets ind?sirables s?v?res. Ces essais utilisaient des doses d'ARN de 80 ? 640 ?g, peut-?tre trop ?lev?es. Pfizer et Moderna ont utilis? des doses de 30 et 100 ?g d'ARN par injection, respectivement. Elles ont semble-t-il ?t? bien tol?r?es, mais la d?termination d'un dosage garantissant un rapport b?n?fice/risque convenable pour tous pourrait prendre du temps. La dur?e de vie courte des ARN et la voie intramusculaire choisie pour l'administration du vaccin, dont la diffusion est surtout locale, agissent ?galement pour limiter les effets d?l?t?res.
  • Dans le cas de la covid 19, l'immunit? qui se d?veloppe, soit apr?s l'infection, soit par la vaccination, ne peut-elle pas jouer un r?le n?faste ? On a beaucoup parl? d'emballement de l'immunit? ou de "temp?te cytokinique" pouvant aggraver l'?volution de l'infection chez certains malades et justifiant l'essai de traitements anti-inflammatoires et immunosuppresseurs. On s'inqui?te ?galement de la possibilit? que certains anticorps incapables de neutraliser le virus agissent au contraire comme des facilitateurs de l'infection, par un m?canisme dit ADE (Antibody-dependant enhancement). Mais cette crainte n'est pas sp?cifique aux vaccins ARN, elle concerne tous les vaccins anti-covid 19.

En Europe comme aux Etats-Unis, les autorit?s de r?gulation (EMA en Europe, FDA aux Etats-Unis) se sont engag?es ? acc?l?rer les processus de validation des candidats vaccins contre la covid 19. Partout, la r?alisation des diff?rents essais cliniques n?cessaires (phase 1 ? 3) a ?t? facilit?e. La circulation toujours importante du virus a permis de parvenir rapidement ? une ?valuation de l'efficacit? des vaccins, une ?tape qui aurait pu prendre beaucoup de temps ou faire recourir ? des "challenges" (infection volontaire) si l'?pid?mie s'?tait ralentie. Il n'est donc pas surprenant qu'on dispose d?j? de r?sultats pouvant faire esp?rer une mise ? disposition prochaine des vaccins les plus avanc?s. Pour autant, seul le temps qui va s'?couler et une surveillance renforc?e seront en mesure de r?pondre aux questions qui restent pos?es.

Beaucoup de ces questions concernent tous les candidats vaccins en cours d'?laboration, quelle que soit la technologie mise en œuvre, mais avec des implications diff?rentes. De cette technologie d?pendra pour partie l'efficacit? du vaccin (niveau et dur?e de l'immunit?, type de protection, adaptation ? d'?ventuelles mutations du virus) et sa s?curit? (en population g?n?rale, pour les groupes ? risque : personnes ?g?es, immunod?prim?es, femmes enceintes, jeunes enfants…). A la suite des essais de phase 3 qui doivent ?tre men?s ? leur terme pour tous les candidats avant leur commercialisation, commencera la phase 4 et la surveillance des ?v?nements ind?sirables post-vaccinaux dans la dur?e et sur de tr?s grands effectifs.

Seule cette surveillance est ? m?me de mettre en ?vidence des effets tr?s rares, se produisant chez un petit nombre de personnes, dans des circonstances particuli?res, non identifi?es lors des essais pr?c?dents. Les questions pos?es trouveront s?rement leur r?ponse au cours de ces phases, mettant en ?vidence les avantages et inconv?nients des diff?rentes approches vaccinales. Le fait de disposer d?j? de plusieurs possibilit?s dont les indications vont se pr?ciser doit nous rendre optimistes.

Les vaccins ARN ont un formidable potentiel. Si leur efficacit? et leur innocuit? sont d?montr?es, ils trouveront de nombreuses applications, en rendant possible l'immunisation contre des prot?ines qu'il n'est plus n?cessaire d'extraire ou de produire en grande quantit?, qu'elles appartiennent ? des agents pathog?nes infectieux ou ? des cellules canc?reuses. Des applications ? des vaccins individuels, "sur mesure", sont tout ? fait envisageables.

R?f?rences

  1. M. Alberer, U. Gnad-Vogt et coll. Safety and immunogenicity of a mRNA rabies vaccine in healthy adults: an open-label, non-randomised, prospective, first-in-human phase 1 clinical trial.
  2. K. Bahl, J.J. Senn et coll. Preclinical and Clinical Demonstration of Immunogenicity by mRNA Vaccines against H10N8 and H7N9 Influenza Viruses.
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