Cancer du poumon non à petites cellules : LORVIQUA, nouvel inhibiteur de la tyrosine kinase ALK

Par Isabelle COCHOIS -
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LORVIQUA est une nouvelle spécialité, distribuée en ville et à l'hôpital, indiquée en monothérapie dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) ALK+ avancé, dont la maladie a progressé après :
  • alectinib ou céritinib comme 1er traitement par un inhibiteur de la tyrosine kinase ALK,
  • ou crizotinib et au moins un autre inhibiteur de la tyrosine kinase ALK.

Son principe actif, le lorlatinib, est un nouvel inhibiteur de la tyrosine kinase ALK (kinase du lymphome anaplasique) qui agit en réduisant la croissance et la propagation des cellules cancéreuses.

Dans son avis du 8 janvier 2020, la Commission de la Transparence a estimé que LORVIQUA apportait un service médical rendu (SMR) faible, sans amélioration du SMR (ASMR V), dans l'état actuel des données disponibles. En l'absence de données comparatives, la place de LORVIQUA dans la stratégie thérapeutique "reste à définir".

LORVIQUA se présente sous forme de comprimés pelliculés dosés à 25 mg et à 100 mg de lo
rlatinib. La dose recommandée est de 100 mg de lorlatinib à prendre par voie orale, une fois par jour. Le traitement est recommandé tant qu’un bénéfice clinique est observé chez le patient ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable.

De prescription hospitalière, réservée aux spécialistes et services de cancérologie et d'oncologie médicale, LORVIQUA nécessite une surveillance particulière pendant le traitement.
Il est remboursable à 100 % et agréé aux collectivités ; son prix public (hors honoraires de dispensation) s'élève à 4 194,07 euros pour chacun des deux dosages, celui à 25 mg étant présenté en boîte de 90 comprimés et celui à 100 mg en boîte de 30 comprimés.

 
D’après les dernières données de l’INCa, environ 3,5% des patients atteints de CBNPC ont des réarrangements génomiques activant le gène ALK (illustration).

D’après les dernières données de l’INCa, environ 3,5% des patients atteints de CBNPC ont des réarrangements génomiques activant le gène ALK (illustration).


L'arsenal thérapeutique du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) ALK+ (kinase du lymphome anaplasique positif) s'enrichit d'une nouvelle spécialité, LORVIQUA.
Son principe actif, le lorlatinib, est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'adénosine triphosphate (ATP) des tyrosines kinases de l'ALK (cf. Encadré 1). 
Distribué en ville et à l'hôpital, LORVIQUA se présente sous forme de comprimés pelliculés dosés à 25 mg et à 100 mg de lorlatinib.

 
Encadré 1 - Mécanisme d'action de LORVIQUA (source : EMA)
L'ALK appartient à une famille d'enzymes appelées récepteurs à activité tyrosine kinase, qui interviennent dans la croissance des cellules et le développement de nouveaux vaisseaux sanguins qui les alimentent.
Chez les patients atteints d'un CPNPC ALK-positif, une forme anormale d'ALK est produite, ce qui provoque la division et la prolifération incontrôlées des cellules cancéreuses.
La substance active de LORVIQUA, le lorlatinib, est un inhibiteur de la tyrosine kinase. Elle agit en bloquant l'activité de l'ALK, ce qui réduit la croissance et la propagation des cellules cancéreuses. 
 
LORVIQUA était disponible depuis le 18 mars 2019 sous autorisation temporaire d'utilisation (ATU) de cohorte, dans l'indication en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un CPNPC ALK+ :
  • non éligibles à un essai clinique en cours en France,
  • ayant progressé après au moins deux lignes de traitement par inhibiteur(s) de tyrosine kinase de l'ALK.

Près de deux mois plus tard, le 6 mai 2019, LORVIQUA obtenait une autorisation de mise sur le marché (AMM) conditionnelle (cf. Encadré 2), assortie d'une demande d'études visant à confirmer, d'une part, l'efficacité du lorlatinib chez les patients ayant progressé après alectinib ou céritinib comme premier traitement par un inhibiteur ALK et, d'autre part, l'efficacité et la tolérance du lorlatinib dans le traitement de 1re ligne du CPNPC ALK+.
 
Encadré 2 - Indication de l'AMM conditionnelle de LORVIQUA
LORVIQUA en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) ALK (kinase du lymphome anaplasique)-positif avancé dont la maladie a progressé après :
  • alectinib ou céritinib comme premier traitement par un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) ALK ; 
  • ou crizotinib et au moins un autre ITK ALK.

LORVIQUA fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

Une place précise qui reste à définir dans la stratégie thérapeutique
De pronostic particulièrement sombre, le CPNPC ALK+ est actuellement pris en charge par des traitements ciblant spécifiquement l'anomalie génétique ALK, en première ligne (alectinib, céritinib et crizotinib) et en deuxième ligne (alectinib et céritinib), mais pas dans les situations d'échec à 2 anti-ALK.

Dans son avis du 8 janvier 2020, la Commission de la Transparence (CT) de la Haute Autorité de Santé (HAS) a évalué l'efficacité et la tolérance de LORVIQUA sur la base de 3 cohortes parmi 7 issues d'une étude de phase I/II non comparative dans une population hétérogène en 2e ou 3e ligne et plus (Lancet Oncol 2018, abstract). Ces 3 cohortes correspondaient à l'AMM de LORVIQUA, à savoir des patients ayant rechuté après un ou deux inhibiteurs de tyrosine kinase anti-ALK +/- chimiothérapie avec un total de 139 patients.

Le critère de jugement principal était le taux de réponse objective global et de réponse objective intracrânienne, évalué par le comité de revue indépendant (CRI) dans la population en intention de traiter (ITT).

Le taux de réponse objective global était défini par le pourcentage de patients ayant atteint une réponse complète ou une réponse partielle selon les critères RECIST version 1.1. Une confirmation de la réponse était demandée 4 semaines après l'observation de la réponse initiale.
Le taux de réponse objective intracrânienne était défini par le pourcentage de patients ayant des métastases cérébrales à l'inclusion et qui présentaient une réponse complète ou une réponse partielle au niveau des lésions cérébrales. 

Selon les résultats de ces 3 cohortes :
  • le taux de réponse objective global a été de 40,3 % (IC95 % : 32,1 ; 48,9) ;
  • le taux de réponse objective intracrânienne pour les 57 patients évalués sur ce critère a été de 47,9 % (IC95 % : 37,5 ; 58,4) ;
  • la médiane de survie sans progression a été de 5,5 mois dans la cohorte en échec à 1 ITK-ALK (n = 2 8) et de 6,9 mois dans la cohorte en échec à 2 ou plusieurs ITK-ALK (n = 111).

Bien que les données de tolérance soient limitées tant sur la durée de suivi que sur l'effectif concerné par l'AMM, il ressort que les principales toxicités relevées ont été des dyslipidémies (hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie) et des neuropathies périphériques.

Faute de comparaison aux alternatives disponibles et considérant les faiblesses méthodologiques de l'étude fournie, la CT considère que l'impact sur la morbidité est difficile à quantifier et que l'impact sur la mortalité et sur la qualité de vie n'est, à ce jour, pas démontré.

En conclusion de son avis, la CT a attribué à LORVIQUA un service médical rendu (SMR) faible sans amélioration du SMR (ASMR V). Elle considère que "LORVIQUA est une option de traitement en 2e ou 3e ligne. Faute de donnée comparative, sa place précise dans la stratégie thérapeutique reste à définir".

LORVIQUA en pratique

Le traitement par lorlatinib doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

Les comprimés pelliculés de LORVIQUA sont administrés par voie orale, environ à la même heure chaque jour, au cours ou en dehors des repas. Ils doivent être avalés en entier, sans être mâchés, broyés ou coupés en deux avant d'être avalés. Ils ne doivent pas être ingérés s'ils sont brisés, fissurés ou endommagés d'une autre manière.

La dose recommandée est de 100 mg de lorlatinib à prendre par voie orale, une fois par jour, soit 1 comprimé de LORVIQUA 100 mg. 
Le traitement par lorlatinib est recommandé tant qu'un bénéfice clinique est observé chez le patient ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

Une interruption des administrations ou une réduction de la posologie peut s'avérer nécessaire en fonction de la tolérance individuelle et selon les paliers suivants :
  • première réduction posologique : 75 mg à prendre par voie orale, une fois par jour, soit 3 comprimés de LORVIQUA 25 mg ;
  • deuxième réduction posologique : 50 mg à prendre par voie orale, une fois par jour, soit 2 comprimés de LORVIQUA 25 mg.

Le traitement par lorlatinib devra être interrompu définitivement si le patient est incapable de tolérer la dose de 50 mg à prendre par voie orale, une fois par jour.

Attention aux interactions avec les inhibiteurs, inducteurs et substrats du CYP3A4/5 
L'utilisation concomitante de lorlatinib avec des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4/5 et des produits à base de jus de pamplemousse peut augmenter les concentrations plasmatiques de lorlatinib. Il est donc recommandé d'utiliser d'autres médicaments, ayant un faible potentiel d'inhibition du CYP3A4/5.
Une diminution de la dose de lorlatinib est recommandée en cas d'administration concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 (par exemple, le bocéprévir, le cobicistat, l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, la troléandomycine, le voriconazole, le ritonavir, le paritaprévir en association avec du ritonavir et de l'ombitasvir et/ou du dasabuvir, et le ritonavir en association avec de l'elvitégravir, de l'indinavir, du lopinavir ou du tipranavir
).

À l'inverse, les inducteurs du CYP3A4/5 peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du lorlatinib : leur utilisation concomitante est soit contre-indiquée, soit à éviter dans la mesure du possible, selon qu'ils sont respectivement puissants (par exemple : rifampicine, carbamazépine, enzalutamide, mitotane, phénytoïne et millepertuis) ou modérés.

L'administration concomitante de lorlatinib avec des substrats du CYP3A4/5 présentant un indice thérapeutique étroit doit être évitée car le lorlatinib réduit la concentration de ces médicaments. Il s'agit notamment de l'alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine, le fentanyl, les contraceptifs hormonaux, le pimozide, la quinidine, le sirolimus et le tacrolimus.


Surveillance particulière 
Sur la base des effets indésirables observés chez les patients traités par lorlatinib, la surveillance des patients portera en particulier sur :
  • la cholestérolémie et la triglycéridémie, pour lesquels un dosage sera pratiqué avant le début du traitement, 2, 4 et 8 semaines après l'instauration du traitement, puis à intervalles réguliers. L'instauration d'un traitement hypolipémiant ou la majoration d'un traitement hypolipémiant peut être nécessaire ;
  • la lipase et l'amylase, avec un dosage avant le début du traitement par lorlatinib, puis à intervalles réguliers, selon les indications cliniques ;
  • l'électrocardiogramme (ECG), à la recherche d'un allongement de l'intervalle PR et d'un bloc auriculoventriculaire (AV) : un ECG sera pratiqué avant l'instauration du traitement par lorlatinib, puis tous les mois, en particulier chez les patients prédisposés à développer des troubles cardiaques cliniquement significatifs. Une adaptation posologique peut être nécessaire chez les patients développant un bloc AV.

Une contraception efficace pendant le traitement et longtemps après son arrêt
En termes de contraception, les patients de sexe masculin dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace, y compris des préservatifs, durant le traitement par lorlatinib et pendant au moins 14 semaines après la prise de la dernière dose.
De même, les patients de sexe masculin dont la partenaire est enceinte doivent utiliser des préservatifs.
La fertilité masculine pouvant être perturbée durant le traitement par lorlatinib, les hommes doivent se renseigner sur la préservation efficace de la fertilité avant de débuter le traitement.

Les femmes en âge de procréer doivent éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par lorlatinib. Elles doivent utiliser une méthode de contraception non hormonale hautement efficace tout au long du traitement par lorlatinib, car le lorlatinib peut rendre inefficaces les contraceptifs hormonaux. Si le recours à une méthode de contraception hormonale ne peut être évité, un préservatif doit être utilisé en association avec la méthode hormonale. Une contraception efficace doit être poursuivie pendant au moins 35 jours après l'arrêt du traitement.
L'effet du lorlatinib sur la fertilité féminine n'est pas connu. 

Identité administrative
  • Liste I
  • Prescription hospitalière réservée aux spécialistes et services de cancérologie et d'oncologie médicale
  • Surveillance particulière pendant le traitement
  • LORVIQUA 25 mg comprimé pelliculé, boîte de 90, CIP 3400930189641, prix public TTC = 4 194,07 euros
  • LORVIQUA 100 mg comprimé pelliculé, boîte de 30, CIP 3400930177006, prix public TTC = 4 194,07 euros
  • Remboursable à 100 % (Journal officiel du 21 juillet 2020 - texte 18)
  • Agrément aux collectivités (Journal officiel du 21 juillet 2020 - texte 19)
  • Laboratoire Pfizer

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - LORVIQUA (HAS, 8 janvier 2020)

L'étude pivot :

Solomon BJ, Besse B, Bauer TM et al. Lorlatinib in patients with ALK-positive non small – cell lung cancer : results from a global phase 2 study. Lancet Oncol 2018 ; 19 : 1654-67 (abstract)
 

Sources : Legifrance, HAS (Haute Autorité de Santé)

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