Polyarthrite rhumatoïde : RINVOQ (upadacitinib), nouvel inhibiteur de JAK

Par DAVID PAITRAUD -
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RINVOQ 15 mg LP comprimé à libération prolongée est une nouvelle spécialité indiquée dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère chez les patients adultes qui ont présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements de fond (DMARDs). RINVOQ peut être utilisé en monothérapie ou en association avec le méthotrexate.

Son principe actif, l'upadacitinib, est une nouvelle substance appartenant à la classe des inhibiteurs de JAK (janus kinase).

Dans son avis du 22 avril 2020, la Commission de la Transparence (CT) a attribué un service médical rendu (SMR) important à RINVOQ, sans amélioration du SMR (ASMR V) dans son indication d'AMM (autorisation de mise sur le marché).

La posologie recommandée est de 1 comprimé de RINVOQ par jour (soit 15 mg d'upadacitinib). 
Une surveillance des paramètres hématologiques, hépatiques et lipidiques est nécessaire avant et pendant le traitement. En cas d'anomalie des paramètres biologiques, le traitement par RINVOQ ne doit pas être instauré ou doit être interrompu (pour les traitements en cours). 


RINVOQ est une spécialité soumise à prescription initiale hospitalière, réservée aux rhumatologues. 
RINVOQ est agréé aux collectivités et remboursable à 65 % selon la procédure des médicaments d'exception. La base de remboursement est fixée à 689,79 euros TTC (hors honoraires de dispensation) la boîte de 28 comprimés. 

 
La polyarthrite rhumatoïde est la cause la plus fréquente des polyarthrites chroniques (illustration).

La polyarthrite rhumatoïde est la cause la plus fréquente des polyarthrites chroniques (illustration).


L'arsenal thérapeutique de la polyarthrite rhumatoïde s'enrichit d'une nouvelle spécialité, RINVOQ 15 mg LP comprimé à libération prolongée, indiqué en deuxième ou troisième ligne après échec d'un ou plusieurs traitements de fond antirhumatismaux (DMARDs) [cf. Encadré 1]

Encadré 1 - Indication thérapeutique de RINVOQ
RINVOQ est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère chez les patients adultes qui ont présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements de fond antirhumatismaux (DMARDs) [cfVIDAL Reco "Polyarthrite rhumatoïde"].
RINVOQ peut être utilisé en monothérapie ou en association avec le méthotrexate. 

Son principe actif, l'upadacitinib, est un nouvel inhibiteur de JAK (janus kinases), enzymes intracellulaires qui transmettent des signaux de cytokines ou de facteurs de croissance impliqués dans un grand éventail de processus cellulaires, notamment les réponses inflammatoires, l'hématopoïèse et la surveillance immunitaire (cf. Encadré 2).

Encadré 2 - Différentes catégories de DMARDs (source EULAR - Ann Rheum Dis. 2020;0:1-15)
 
RINVOQ fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

Évaluation de RINVOQ : efficacité démontrée à périmètre de comparaison limité
Dans son avis du 22 avril 2020, la Commission de la Transparence (CT) a évalué l'efficacité et la tolérance de l'upadacitinib sur la base de 4 études cliniques de phase III (cf. Résumé des études pages 14 à 17 de l'avis de la CT du 22 avril 2020) :
  • étude SELECT-MONOTHERAPY : upadacitinib 15 mg ou 30 mg en monothérapie, versus méthotrexate (MTX) en continu chez 648 patients en réponse inadéquate au MTX (2e ligne ou plus) ;
  • étude SELECT-COMPARE : upadacitinib 15 mg + MTX versus placebo + MTX, et upadacitinib 15 mg + MTX versus adalimumab (HUMIRA) + MTX chez 1 629 patients en réponse inadéquate au MTX (2e ligne et plus) ;
  • étude SELECT-NEXT : upadacitinib 15 mg ou 30 mg + csDMARD versus placebo + csDMARD chez 661 patients en réponse inadéquate à au moins un csDMARD (2e ligne et plus) ;
  • étude SELECT-BEYOND : upadacitinib 15 mg ou 30 mg + csDMARD versus placebo + csDMARD chez 499 patients en réponse inadéquate à au moins un bDMARD (3e ligne et plus).

Le critère de jugement principal était, selon les études, le pourcentage de patients avec une faible activité de la maladie (score DAS28* < ou = 3,2) ou une rémission clinique (score DAS28 < 2,6) à la semaine 12 ou 14.

*Le score DAS28 permet de mesurer l'activité de la maladie. Il comprend 4 variables (nombre d'articulations douloureuses sur 28 articulations, nombre d'articulations gonflées sur 28 articulations, évaluation globale de la maladie par le patient sur une échelle EVA, marqueurs de l'inflammation : VS ou CRP). Un score DAS28-CRP ou VS > 5,1 signifie une activité élevée de la maladie, DAS28-CRP ou VS < ou = 3,2 indique une faible activité, un DAS28-CRP ou VS < 2,6 indique la rémission de la maladie.

Dans les 4 études, les résultats ont démontré une différence statistiquement significative en faveur de l'upadacitinib par rapport au placebo (ou au MTX) sur le contrôle de la maladie.

La CT relève cependant les limites des données actuelles, notamment :
  • l'absence de comparaison de l'upadacitinib aux alternatives disponibles en 3e ligne (notamment les autres anti-TNF, les anti-IL6, l'abatacept et le rituximab),
  • les inquiétudes en termes de tolérance à long terme, portant en particulier sur les risques infectieux et les risques potentiels cardiovasculaires et carcinogènes.

Au terme de son évaluation , la CT a attribué un service médical rendu (SMR) important à RINVOQ, sans amélioration du SMR (ASMR V) dans la stratégie de prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère chez les patients adultes qui ont eu une réponse inadéquate, ou une intolérance, à un ou plusieurs traitements de fond. 

La CT conseille une utilisation de préférence en 3e ligne ou plus (après l'échec d'au moins une biothérapie). Elle considère par ailleurs que l'association au MTX doit être privilégiée et que la monothérapie doit être réservée aux situations d'intolérance au MTX ou lorsque la poursuite du traitement avec le MTX est inadaptée.
 
RINVOQ en pratique : 1 comprimé par jour
RINVOQ est une spécialité soumise à prescription initiale hospitalière annuelle réservée aux spécialistes en rhumatologie (prescription initiale et renouvellement). 
La dose recommandée d'upadacitinib est de 15 mg 1 fois par jour, soit 1 comprimé de RINVOQ par jour.
L'administration per os peut être programmée à tout moment de la journée, avec ou sans aliments.
Les comprimés doivent être avalés entiers et ne doivent pas être cassés, écrasés, ni mâchés.

Conditions à retenir avant la prescription
Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients présentant :
  • un nombre absolu de lymphocytes (NAL) < 500 cellules/mm3
  • un nombre absolu de neutrophiles (NAN) < 1000 cellules/mm3,
  • ou dont les taux d'hémoglobine (Hb) sont < 8 g/dL.

Surveillance des patients sous RINVOQ et situations nécessitant d'interrompre le traitement
Une surveillance des paramètres biologiques suivants doit être mise en place : 
  • Surveillance hématologique : 
    • nombre absolu de neutrophiles (NAN) : au départ et pendant le traitement ;
    • nombre absolu de lymphocytes (NAL) : au départ et pendant le traitement ;
    • hémoglobine : au départ et pendant le traitement ;
  • Transaminases hépatiques : au départ et pendant le traitement ;
  • Lipides : 12 semaines après le début du traitement puis conformément aux recommandations cliniques internationales sur l'hyperlipidémie. 

La surveillance de ces paramètres biologiques peut faire apparaître des anomalies, dont certaines doivent conduire à l'arrêt du traitement (cf. Tableau I). 

Tableau I - Paramètres biologiques et interruption du traitement par RINVOQ
Paramètres biologiques Action
Nombre Absolu de Neutrophiles (NAN)  Le traitement doit être interrompu si le NAN est < 1000 cellules/mm3 et peut être redémarré dès que le NAN repasse au-dessus de cette valeur 
Nombre Absolu de Lymphocytes (NAL)  Le traitement doit être interrompu si le NAL est < 500 cellules/mm3 et peut être redémarré dès que le NAL repasse au-dessus de cette valeur 
Hémoglobine (Hb)  Le traitement doit être interrompu si le taux d'Hb est < 8 g/dl et peut être redémarré dès que le taux d'Hb repasse au-dessus de cette valeur 
Transaminases hépatiques  Le traitement doit être interrompu temporairement si une lésion hépatique liée au médicament est suspectée 
Lipides  Les patients doivent être pris en charge conformément aux recommandations cliniques internationales sur l'hyperlipidémie 

Le traitement par RINVOQ doit également être interrompu :
  • en présence d'une infection grave (cellulite, pneumonie, etc.), et jusqu'à ce que l'infection soit contrôlée. En outre, un dépistage de la tuberculose et d'une hépatite virale doit être réalisé avant le début du traitement ; 
  • en présence de signes cliniques de TVP/EP (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire).

Pas de RINVOQ chez les femmes enceintes
RINVOQ est contre-indiqué pendant la grossesse. Une contraception efficace doit être mise en place pendant le traitement et jusqu'à la 4e semaine suivant la dernière dose d'upadacitinib.

Identité administrative
  • Liste I
  • Prescription initiale hospitalière annuelle
  • Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en rhumatologie
  • Boîte de 28, CIP 3400930193983
  • Remboursable à 65 % selon la procédure des médicaments d'exception (Fiche d'information thérapeutique publiée au Journal officiel du 1er juillet 2020 - texte 17)
  • Prix public TTC = 689,79 euros 
  • Agrément aux collectivités (Journal officiel du 1er juillet 2020 - texte 18)
  • Laboratoire AbbVie

Pour aller plus loin 
Avis de la Commission de la Transparence - RINVOQ (HAS, 22 avril 2020)

 

Sources : J.O. (Journal Officiel), EMA (European Medicines Agency), HAS (Haute Autorité de Santé), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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