COVID-19 et remdésivir : AMM conditionnelle pour VEKLURY (EDIT du 6 juillet 2020)

Par DAVID PAITRAUD -
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L'Agence européenne du médicament (EMA) s'est prononcée en faveur d'une AMM (autorisation de mise sur le marché) conditionnelle pour la spécialité à base de remdésivir VEKLURY (laboratoire Gilead), dans le traitement des patients COVID-19 :
  • VEKLURY 100 mg solution à diluer pour perfusion ;
  • VEKLURY 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion. 

Plus précisément, l'indication thérapeutique retenue dans cette AMM est le traitement de la COVID-19 chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans (et pesant au moins 40 kg), présentant une pneumonie oxygénorequérante.  

L'EMA s'est appuyée sur les données préliminaires de l'étude ACTT (Adaptive COVID-19 Treatment Trial), portée par l'Institut américain des allergies et des maladies infectieuses (National Institute of Allergy and Infectious Diseases). L'analyse des premières données suggèrent une réduction du temps de rétablissement et de la mortalité chez les sujets présentant une infection sévère par le SARS-CoV-2 traités par remdésivir, en comparaison au groupe placebo. 


L'AMM conditionnelle recommandée par l'EMA doit permettre de faciliter la mise à disposition de ce médicament dans l'attente de données cliniques complémentaires. Le laboratoire doit soumettre un rapport final à l'EMA pour décembre 2020.

Il revient maintenant à la Commission européenne de valider l'octroi de l'AMM à VEKLURY. Si la procédure aboutit, cette spécialité serait la première à obtenir une AMM en Europe dans le traitement de la COVID-19. Le cas échéant, la commercialisation de VEKLURY en Europe sera accompagnée d'un plan de gestion des risques. 

EDIT du 6 juillet 2020 : la Commission européenne a octroyé une AMM conditionnelle à VEKLURY le 3 juillet 2020 /FIN EDIT.
Le remdésivir est disponible aux États-Unis depuis le 20 mars 2020 dans le cadre d'une ATU pour le traitement de la COVID-19 (illustration).

Le remdésivir est disponible aux États-Unis depuis le 20 mars 2020 dans le cadre d'une ATU pour le traitement de la COVID-19 (illustration).


L'Agence européenne du médicament (EMA) recommande d'octroyer une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne conditionnelle à la spécialité à base de remdésivir VEKLURY dans l'indication suivante : 
  • traitement de l'infection COVID-19 chez les adultes et les adolescents (à partir de 12 ans et pesant au moins 40 kg) ayant une pneumonie oxygénorequérante. 

Deux présentations de VEKLURY sont proposées : 
  • VEKLURY 100 mg solution à diluer pour perfusion : flacon contenant 100 mg de remdésivir, soit 5 mg/mL ;
  • VEKLURY 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion : après reconstitution, flacon contenant 100 mg de remdésivir, soit 5 mg/mL. 

Les deux présentations nécessitent que la solution soit diluée avant l'injection avec une solution de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %). 

Le remdésivir, un antiviral d'action directe déjà connu (extrait de notre article du 27 mars 2020)
Le remdésivir (GS-5734) a montré une efficacité in vitro contre le virus de la maladie de Marburg, ainsi que contre plusieurs virus à ARN monocaténaire comme les virus Junin, Lassa, Nipah ou Hendra, le virus respiratoire syncytial (bronchiolite du nourrisson), et également la fièvre Ebola, le MERS-CoV et le SARS-CoV-1. Le remdésivir est une prodrogue de la substance active GS-441524, un analogue nucléosidique de l'adénosine qui perturbe l'ARN-polymérase et qui n'est pas lu par l'exoribonucléase, diminuant ainsi la production d'ARN viral.
Le remdésivir a été évalué lors de l'épidémie de fièvre Ébola qui a sévi au Kivu (République démocratique du Congo) à partir de 2018. Ces essais ont montré une efficacité modérée, inférieure à celle des anticorps monoclonaux spécifiques et son développement dans cette indication a donc été suspendu par le laboratoire propriétaire.
Dans la mesure où GS-441524 est active contre le SARS-CoV-2 in vitro, le remdésivir fait l'objet de deux études multicentriques aux États-Unis (essais contre placebo) et dans les deux grandes études internationales qui ont démarré fin mars (Discovery et Solidarity : 100 mg/j en IV après une dose de charge de 200 mg, 10 jours).
Le 20 mars 2020, la FDA a annoncé que le remdésivir était désormais disponible aux États-Unis dans le cadre d'une ATU, pour le traitement de la COVID-19. Il a reçu le statut de médicament orphelin dans ce pays.


Les données préliminaires de l'étude ACTT
En Europe, les données analysées par le Comité d'évaluation des médicaments à usage humain (CHMP) proviennent majoritairement de l'étude ACTT (Adaptive COVID-19 Treatment Trial), portée par l'Institut américain des allergies et des maladies infectieuses (National Institute of Allergy and Infectious Diseases). Cette étude ayant débuté le 21 février 2020, l'évaluation européenne a porté sur des données préliminaires en date du 30 avril 2020 ; les données finales sont attendues pour décembre 2020.

L'étude ACTT, randomisée et contrôlée versus placebo, a évalué l'efficacité du remdésivir sur une durée de 10 jours chez environ 1 000 patients hospitalisés pour une COVID-19 et nécessitant de l'oxygène.
Le critère de jugement principal était la réduction de la durée de rétablissement des patients.
Sur ce critère, les données montrent une amélioration de l'ordre de 4 jours dans le groupe remdésivir, avec un rétablissement en moyenne après 11 jours contre 15 jours dans le groupe placebo, soit une réduction de la durée de rétablissement de 31 % dans le bras remdésivir en comparaison au groupe placebo (p < 0,001). 

Le taux de mortalité n'a en revanche pas été significativement différent entre les deux groupes : 8 % dans le groupe remdésivir contre 11,6 % dans le groupe placebo (p = 0,059). 
Aucun bénéfice n'a par ailleurs été démonté en cas d'atteinte légère à modérée. De même, aucune différence n'a été observée chez les patients ayant débuté un traitement par remdésivir alors qu'un traitement par ventilation mécanique ou ECMO (oxygénation par membrane extracorporelle) était déjà en cours. 

Sur la base de ces données, l'EMA considère que le rapport bénéfice/risque du remdésivir est positif chez les patients COVID-19 présentant une pneumonie et nécessitant de l'oxygène (correspondant à des cas sévères). 

VEKLURY en pratique
VEKLURY est administré par perfusion veineuse, au sein d'un établissement permettant une surveillance étroite du patient. La surveillance porte notamment sur les fonctions rénale et hépatique avant et pendant le traitement.
Le remdésivir n'est pas recommandé chez les patients ayant un débit de filtration glomérulaire (DFG) inférieur à 30 mL/min.

Le RCP (résumé des caractéristiques du produit) décrit le protocole posologique suivant : 
  • dose initiale de 200 mg le premier jour,
  • puis 100 mg par jour pendant au moins 5 jours et au maximum 10 jours. 
Aucune adaptation posologique n'est requise chez les sujets de plus de 65 ans. 

Tableau 1 - Recommandation pour l'injection de VEKLURY (après dilution de la solution)
Volume d'injection
(solution diluée de remdésivir)
Temps de perfusion Vitesse de perfusion
250 mL 30 min 8,33 mL/min
60 min 4,17 mL/min
120 min 2,08 mL/min

Les prochaines étapes avant l'arrivée effective de VEKLURY sur le marché français
Le laboratoire Gilead a officiellement déposé une demande d'AMM pour VEKLURI le 5 juin 2020.
La décision d'octroyer une AMM conditionnelle à VEKLURY revient à la Commission européenne. Si la procédure aboutit, VEKLURY sera la première spécialité à disposer d'une indication dans le traitement de la COVID-19. 

EDIT du 6 juillet : la Commission européenne a suivi l'avis de l'EMA et a octroyé une AMM conditionnelle à VEKLURY le 3 juillet 2020. Les documents d'information (EPAR VEKLURY) ont été mis en ligne le 6 juillet 2020. /FIN EDIT

En France, si le laboratoire demande la prise en charge de ce médicament par l'Assurance maladie, la mise à disposition de VEKLURY interviendra après avis de la Commission de la Transparence, fixation du prix par le CEPS (Comité économique des produits de santé) et publication de ces éléments au Journal officiel de la République française.

Sur le plan financier, le président directeur général de Gilead, Daniel O'Day, a récemment exposé la stratégie développée par le laboratoire (lettre ouverte du 29 juin 2020), avec un prix unique fixé à 390 dollars (347 euros) par flacon dans l'ensemble des pays développés, soit 2 340 dollars (2 083 euros) pour un traitement de 5 jours. 

Le dispositif de l'ATU (autorisation temporaire d'utilisation) permettrait une mise à disposition anticipée de VEKLURY en France, alors qu'à ce jour, aucune spécialité à base de remdésivir n'est commercialisée en France. 
Le cas échéant, sa commercialisation serait assortie d'un plan de gestion des risques afin de surveiller étroitement tous les signaux de sécurité, une fois la mise sur le marché effective. 


Pour aller plus loin 
First COVID-19 treatment recommended for EU authorisation (EMA, 25 juin 2020)
RCP de VEKLURY en anglais (EMA, juin 2020)

Sur VIDAL.fr
Les essais thérapeutiques en cours contre la COVID-19 (27 mars 2020)
Remdésivir : une molécule testée pour une maladie du chat, la fièvre Ebola, et maintenant l'infection à SARS-CoV-2 (25 mars 2020)

 

Sources : EMA (European Medicines Agency)

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