Immunité croisée entre les coronavirus des rhumes et SARS-CoV-2 : la fin de la pandémie ?

Par Stéphane KORSIA-MEFFRE -
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Récemment, deux articles ont été publiés en preprint, portant sur la réaction immunitaire cellulaire chez des patients souffrant de COVID-19. Ces deux études ont également exploré une éventuelle réaction immunitaire de ce type chez des personnes n’ayant pas été exposées à SARS-CoV-2.

Chez 34 à 60 % de ces sujets, les immunologistes ont pu mettre en évidence une réaction des lymphocytes CD4 et CD8 envers des épitopes issus de SARS-CoV-2. Les auteurs émettent l’hypothèse d’une réaction immunitaire croisée entre un ou plusieurs coronavirus responsables des rhumes et SARS-CoV-2. En effet, l’ensemble des personnes non exposées étudiées présentaient également des anticorps dirigés contre ces coronavirus.

Néanmoins, les personnes non exposées qui ne réagissaient pas aux épitopes de SARS-CoV-2 présentaient, elles aussi, des anticorps contre les coronavirus des rhumes. Ainsi, une immunité humorale contre ces coronavirus ne garantit pas une immunité cellulaire croisée contre SARS-CoV-2.

Cette immunité croisée protège-t-elle contre les formes symptomatiques de la COVID-19 ? Rien ne permet de l’affirmer aujourd’hui et la découverte de cette immunité croisée ne suffit pas à justifier les prédictions que font certains sur la fin imminente de la pandémie.

De plus, parce qu’il existe divers éléments pointant vers une moins bonne immunité envers les coronavirus des rhumes chez les personnes âgées, la question se pose, à la fois du lien entre cette moindre immunité et la plus grande vulnérabilité des personnes âgées vis-à-vis de la COVID-19, et aussi du risque d’une deuxième vague dans cette population particulière.

 
Chez certaines personnes, il existerait une immunité croisée entre les coronavirus des rhumes et SARS-CoV-2 (illustration)

Chez certaines personnes, il existerait une immunité croisée entre les coronavirus des rhumes et SARS-CoV-2 (illustration)


En cette deuxième semaine de déconfinement, certains médias français et la "twittosphère" bruissent d'une rumeur qui monte : l'épidémie est terminée, il n'y aura pas de deuxième vague. Quelques médecins ont exposé leurs conclusions à ce sujet dans la presse régionale, un infectiologue de l'hôpital de la Pitié-Salpêtrière a fait de même sur Twitter, reprenant ainsi une thèse initialement proposée par le Pr Didier Raoult.
En toile de fond de leurs explications, l'idée qu'une grande partie de la population, bien plus importante qu'imaginée à ce jour, est résistante au SARS-CoV-2, peut-être du fait d'une immunité innée très efficace, peut-être parce que l'immunité de groupe est bien supérieure aux 4,4 % avancés par une étude de l'Institut Pasteur, ou peut-être en lien avec l'existence d'une immunité croisée avec les coronavirus des rhumes.
Sur ce dernier point, les tenants de la fin de l'épidémie mettent en avant deux études récentes, une berlinoise et une californienne, qui suggèrent l'existence d'une immunité croisée entre les coronavirus des rhumes et SARS-CoV-2 chez 34 à 60 % des personnes. Il semblait donc pertinent de faire un point sur ce sujet.

L'immunité contre les rhumes à coronavirus est fréquente
Les coronavirus humains (HCoV) sont responsables d'environ 15 à 20 % des rhumes en région tempérée. Quatre de ces HCoV sont régulièrement étudiés : 229E, NL63, OC43 et HKU1 (les deux derniers sont des bêtacoronavirus, comme les SARS-CoV et le MERS-CoV). Leur prévalence est importante, en particulier en hiver. Par exemple, au Royaume-Uni, l'incidence des rhumes à OC43, HKU1 et NL63 est maximale de décembre à avril (229E est plus ou moins présent selon les années).
Sur la prévalence d'anticorps dirigés contre ces coronavirus, une étude menée à Baltimore en 2008 (196 adultes, 10 enfants) a montré une séropositivité chez 91,3 % (229E), 91,8 % (NL63), 90,8 % (OC43) et 59,2 % (HKU1) des participants.
De plus, une étude menée sur des souches d'OC43 et publiée en 1984 a suggéré, à partir de données épidémiologiques, que la durée de l'immunité humorale contre OC43 était d'environ 2 ans, ce qui expliquerait que des épidémies de rhume à OC43 surviennent tous les 2 à 3 ans aux États-Unis. Comme pour OC43, l'immunité humorale contre HKU1 semble durer environ 2 ans.

L'immunité croisée entre les coronavirus des rhumes, SARS-CoV-1 et MERS-CoV
L'idée d'une immunité croisée entre les coronavirus des rhumes et SARS-CoV-2 est une hypothèse qui trouve sa source dans de nombreux travaux portant sur les quatre coronavirus des rhumes, mais également sur SARS-CoV-1 et MERS-CoV. Par exemple :

Il semblait donc logique de chercher à savoir s'il existe une immunité croisée entre SARS-CoV-2 et les coronavirus du rhume. Un premier pas dans ce sens a récemment été franchi grâce à deux études immunologiques, initialement destinées à caractériser la réponse immunitaire CD4 et CD8 face au SARS-CoV-2, et qui ont, toutes deux, été mises en place avec l'excellente idée de rechercher, en parallèle de la réponse immunitaire des patients malades, celle de personnes n'ayant pas été exposées au SARS-CoV-2.

Dans l'étude berlinoise, 34 % d'immunité croisée contre le SARS-CoV-2
Dans l'étude menée à Berlin et disponible en preprint sur medRxiv, les auteurs cherchaient à mesurer la réponse des lymphocytes CD4 contre la protéine S (Spike, la protéine de la couronne qui se fixe aux récepteurs cellulaires) tout au long de l'infection.
En parallèle des patients, ils ont enrôlé 68 personnes virologiquement vierges de SARS-CoV-2. Parmi ces 68 personnes, 34 % possédaient des lymphocytes CD4 capables de réagir aux épitopes de la protéine S du SARS-CoV-2 utilisés dans l'étude, spécifiquement ceux liés à la terminaison C de cette protéine (peptide cytoplasmique, peptide de fusion, domaine transmembranaire, mais pas RBD [Receptor Binding Domain]).
Les patients atteints de COVID-19 présentaient, eux aussi, des lymphocytes CD4 qui réagissaient à ces épitopes, mais ils réagissaient également aux épitopes de la terminaison N de la protéine S (confirmant ainsi indirectement que les personnes virologiquement vierges n'avaient pas été exposées au SARS-CoV-2).

Dans l'étude berlinoise, une forte prévalence d'immunité contre les coronavirus du rhume
Parce que ces épitopes de la terminaison C sont assez bien conservés dans les coronavirus des rhumes, les auteurs ont recherché la présence d'anticorps dirigés contre ces coronavirus chez 18 des 68 personnes indemnes. La totalité de ces 18 personnes présentaient des IgG dirigées contre les 4 coronavirus, y compris celles qui n'avaient pas réagi aux épitopes du SARS-CoV-2, semblant ainsi indiquer que l'existence d'une immunité humorale contre les coronavirus des rhumes n'est pas la garantie d'une immunité croisée contre SARS-CoV-2.
Les auteurs de cette étude rappellent que, avant de conclure à une immunité croisée protectrice, il sera nécessaire de s'assurer que les personnes présentant une immunité contre les coronavirus des rhumes sont moins touchées par les formes symptomatiques de la COVID-19.
Selon cette équipe allemande, il serait également intéressant de rechercher si les personnes âgées ont une moins bonne immunité contre les coronavirus des rhumes, peut-être en lien avec une diminution des contacts sociaux (par rapport aux personnes plus jeunes, en particulier les enfants, les adolescents et les jeunes adultes). Cette hypothèse est cohérente avec les observations relatives à une vulnérabilité vis-à-vis des coronavirus des rhumes chez les personnes âgées, illustrée par l'existence de clusters de décès liés à OC43 dans des EHPAD.

Une étude californienne plus précise sur la nature de cette immunité croisée
L'étude californienne, publiée en preprint sur le site de la revue Cell, concerne un effectif plus réduit que l'étude berlinoise (seulement 20 personnes "indemnes" de COVID-19). Mais elle a évalué la réponse des lymphocytes CD4 et CD8 sur une plus grande variété d'épitopes de SARS-CoV-2. Les 20 échantillons "indemnes" sont issus de deux banques et ont été prélevés entre mars 2015 et mars 2018, soit bien avant l'apparition de SARS-CoV-2.
Les épitopes utilisés étaient issus des protéines S(pike), M(embrane) et N(ucléocapside), ainsi que de mégapools d'épitopes sélectionnés pour leur capacité structurelle à provoquer une réponse  immunitaire (par exemple, à partir des NSP, les "non structural proteins").
Selon les critères de réponse lymphocytaire pris en compte (CD4 ou CD8, ainsi que les épitopes concernés), les lymphocytes de 40 à 60 % des personnes "indemnes" ont répondu aux épitopes de SARS-CoV-2. De plus, les sérums des 20 personnes "indemnes" contenaient tous des IgG contre les RBD des coronavirus OC43 et NL63.

L'immunité croisée semble davantage portée par les lymphocytes CD4
Chez ces 20 personnes, la réponse des lymphocytes CD4 aux épitopes de SARS-CoV-2 était plus fréquente et plus marquée que celle des lymphocytes CD8.
Concernant les lymphocytes CD4, leur réponse était particulièrement marquée envers la protéine S (23 % des échantillons) et les NSP 14 (25 %), 4 (15 %) et 6 (14 %). Aucune réponse croisée de type CD4 n'a été observée contre les épitopes issus des protéines N ou M. La réponse des lymphocytes CD8 est apparue moins spécifique de certains épitopes.
Le design de l'étude californienne (utilisation de mégapools) ne permet pas d'identifier précisément les peptides responsables de cette immunité croisée (ce qui aurait donné des informations utiles aux vaccinologues).

Chez les personnes malades, une immunité cellulaire clairement de type Th1
Hors du périmètre de l'immunité croisée, l'étude californienne fournit également des informations importantes sur la réponse immunitaire cellulaire face au SARS-CoV-2, informations qui seront essentielles pour l'évaluation d'un éventuel vaccin.
Chez les personnes atteintes de COVID-19, la réponse des lymphocytes CD4 était particulièrement marquée contre la protéine S (27 %), la protéine M (11 %), la protéine N (11 %), les autres épitopes étant moins fréquemment reconnus (environ 5 % pour chacun). La réponse CD8 était également dirigée contre les protéines S (26 %), M (22 %), N (12 %). Sans surprise, ces pourcentages étaient proportionnels à l'abondance relative de ces protéines dans les cellules infectées.
Les réponses CD4 et CD8 observées contre les protéines N et M du SARS-CoV-2 sont remarquables car elles n'avaient pas été décrites pour SARS-CoV-1. Mais les réponses contre la protéine N existent pour les coronavirus des rhumes où cette protéine est immunogène dans un tiers des réponses de type CD4 et CD8. Dans le cas du SARS-CoV-2, la protéine S semble moins fréquemment immunogène qu'avec les coronavirus des rhumes (27 % versus 66 % pour la réponse CD4, 26 % versus 50 % pour la réponse CD8).
Autre point important, la réponse CD4 chez les personnes souffrant de COVID-19 était de type Th1 (avec production d'interféron gamma, mais sans production d'interleukines 4, 5, 13 ou 17 alpha) et non de type Th2 (qui aurait été évocatrice de la présence d'anticorps facilitants).

Quelles sont les conséquences d'une éventuelle immunité croisée sur le développement d'un vaccin contre SARS-CoV-2 ?
Avant d'aborder la question de l'influence d'une éventuelle immunité croisée sur l'évolution de la pandémie actuelle, il est important d'évoquer une possible conséquence de cette immunité sur le développement d'un vaccin contre SARS-CoV-2.
En effet, si les épitopes choisis pour ce candidat vaccin étaient les mêmes que ceux reconnus par l'immunité croisée, ils seraient immédiatement neutralisés par celle-ci, rendant ainsi inefficace (et impossible à évaluer) la vaccination. Ce cas de figure a été décrit dans le contexte de la vaccination contre la grippe saisonnière, contre laquelle nous disposons tous d'un certain degré d'immunité croisée.
Il semble donc indispensable que le choix des épitopes vaccinaux contre SARS-CoV-2 soit, non seulement guidé par leur immunogénicité, mais également par l'absence d'immunité croisée avec ceux des coronavirus des rhumes (en particulier du fait de la forte prévalence de l'immunité contre ces derniers).
Ce choix sera rendu plus complexe par le fait que, dans les études berlinoise et californienne, seulement 34 à 60 % des échantillons présentaient une immunité croisée alors que : 1) tous les échantillons testés contenaient des anticorps contre les coronavirus des rhumes (même ceux ne réagissant pas aux épitopes de SARS-CoV-2), 2) la prévalence de ces anticorps est d'environ 90 % en population générale.
Ainsi, il semble probable qu'une immunité humorale contre les coronavirus des rhumes ne garantisse pas une immunité croisée envers le SARS-CoV-2, ce qui renforce l'idée que, pour être efficace, un vaccin contre SARS-CoV-2 devra stimuler l'immunité cellulaire. Malheureusement, ces deux études n'ont pas exploré l'immunité cellulaire vis-à-vis des coronavirus des rhumes chez les personnes non exposées au SARS-CoV-2 (seule l'immunité humorale a été recherchée).

Quelles sont les conséquences d'une éventuelle immunité croisée sur l'évolution de la pandémie actuelle ?
Oublions un instant que nous ne savons rien de l'efficacité de l'immunité croisée liée aux coronavirus des rhumes sur le risque de développer une COVID-19 symptomatique. Quelles seraient les conséquences de la présence d'une immunité croisée efficace contre SARS-CoV-2 chez 30 à 40 % de la population sur l'évolution de la pandémie ?
Un travail de modélisation de la pandémie de COVID-19, à partir des données d'immunité (y compris croisée) et de saisonnalité des rhumes OC43 et HKU1 a été publiée en avril dans Science par une équipe d'Harvard. Cette modélisation, peut-être la plus pertinente publiée à ce jour, repose sur un modèle SEIRS (Susceptible - Exposed - Infected - Recovered - Susceptible) qui, à la différence des modèles fondés sur la grippe saisonnière (SIR), prend en compte les asymptomatiques bientôt malades (Exposed) et les personnes guéries qui redeviennent vulnérables par perte de l'immunité acquise lors de la première infection (les seconds "Susceptible").
Selon les auteurs de cette modélisation, "de faibles taux d'immunité croisée vis-à-vis des autres bêtacoronavirus pourraient faire croire à une disparition de SARS-CoV-2, suivie d'une résurgence après quelques années. Même si l'immunité contre le SARS-CoV-2 ne durait que 2 ans, une immunité croisée modérée (30 %) liée à OC43 et HKU1 pourrait effectivement éliminer la transmission de SARS-CoV-2 pour une durée allant jusqu'à 3 années, suivie d'une résurgence en 2024, si le SARS-CoV-2 ne disparaît pas complètement".
En effet, l'immunité contre les coronavirus des rhumes dure environ 2 ans et il suffirait que l'immunité croisée observée par les équipes berlinoise et californienne soit due à un seul des 4 coronavirus des rhumes pour que des "fenêtres d'opportunité" favorables au SARS-CoV-2 apparaissent régulièrement (lorsque la population n'est plus immunisée contre le coronavirus "protecteur").

En conclusion, si les deux études décrites ici donnent des raisons d'espérer une protection  "naturelle" d'une partie de la population, elles ne montrent en rien que cette immunité croisée puisse jouer un rôle dans le contrôle de la pandémie COVID-19, même si une modélisation semble suggérer un effet de ce type. En particulier, s'il apparaissait que les personnes âgées, les grandes victimes de la pandémie à ce jour, soient moins nombreuses à bénéficier d'une immunité contre les coronavirus des rhumes.
Avant d'annoncer la fin de l'épidémie actuelle, il serait bon de se souvenir qu'une grande partie de notre pays n'a pas été sérieusement touchée par SARS-CoV-2 et qu'il existe, dans les EHPAD de ces régions, une vaste population susceptible d'être infectée et qui n'est pas certaine de pouvoir compter sur une immunité croisée contre les coronavirus des rhumes.

(Edit du 3 juin 2020)
Le préprint d'une étude singapourienne, publié le 27 mai 2020, a observé, chez 18 personnes indemnes de Covid-19, que 9 d'entre elles présentaient une immunité cellulaire (CD4 et CD8) contre des épitopes de la nucléoprotéine NP du SARS-CoV-2 (NSP 7 et NSP 13). De manière inattendue, ces personnes ne présentaient qu'une faible réaction immunitaire (en particulier CD8) contre les 4 coronavirus des rhumes, suggérant ainsi qu'elles avaient pu être exposées à d'autres coronavirus, probablement d'origine animale.
De plus, cette étude a observé, chez 24 personnes qui avaient souffert de SRAS, la persistance d'une immunité cellulaire (CD4 et CD8) contre le virus du SRAS 17 ans après la maladie. Cette immunité cellulaire était dirigée contre des épitopes issus de la nucléoprotéine NP du SARS-CoV-1, mais aussi contre celle du SARS-CoV-2, conférant ainsi une forme d'immunité croisée.


©vidal.fr


Pour en savoir plus

L'étude berlinoise
Braun J, Loyal L, Frentsch M et al. « Presence of SARS-CoV-2-reactive T cells in COVID-19 patients and healthy donors. » MedRxiv, 22 avril 2020.

L'étude californienne
Grifoni A, Weiskopf D, Ramirez SI et al. « Targets of T cell responses to SARS-CoV-2 coronavirus in humans with COVID-19 disease and unexposed individuals. » Cell, Preprint, 7 mai 2020.

Sur la prévalence des coronavirus du rhume
- Severance EG, Bossis I, Dickerson FB et al. « Development of a nucleocapsid-based human coronavirus immunoassay and estimates of individuals exposed to coronavirus in a U.S. metropolitan population. » Clin Vaccine Immunol. 2008 Dec;15(12):1805-10.
- Gaunt ER, Hardie A, Claas ECJ et al. « Epidemiology and Clinical Presentations of the Four Human Coronaviruses 229E, HKU1, NL63, and OC43 Detected over 3 Years Using a Novel Multiplex Real-Time PCR Method. » J Clin Microbiol. 2010 Aug; 48(8): 2940–2947.
- Reed SE. « The behaviour of recent isolates of human respiratory coronavirus in vitro and in volunteers: evidence of heterogeneity among 229E-related strains. » J Med Virol. 1984;13(2):179-92.

Sur l'immunité croisée entre OC43 et SARS-CoV-1
Patrick DM, Petric M, Skowronski DS et al. « An outbreak of human coronavirus OC43 infection and serological cross-reactivity with SARS coronavirus. » Can J Infect Dis Med Microbiol 2006;17(6):330-336.

Sur l'immunité croisée entre 229E et SARS-CoV-1
Ho MS, Chen WJ, Chen HY et al. « Neutralizing antibody response and SARS severity. » Emerg Infect Dis. 2005 Nov;11(11):1730-7.

Sur l'immunité croisée entre SARS-CoV-1 et MERS-CoV
Chan KH, Chan JFW, Tse H et al. « Cross-reactive antibodies in convalescent SARS patients' sera against the emerging novel human coronavirus EMC (2012) by both immunofluorescent and neutralizing antibody tests. » J. Infect. 67, 130–140 (2013).

Sur la réaction immunitaire cellulaire contre SARS-CoV-1
Li CK, Wu H, Yan H et al. « T Cell Responses to Whole SARS Coronavirus in Humans. » J Immunol. 2008 Oct 15; 181(8): 5490–5500.

Sur la plus grande fragilité des personnes âgées vis-à-vis des coronavirus
- Zhao J, Zhao J, Mangalam AK et al. « Airway Memory CD4+ T Cells Mediate Protective Immunity against Emerging Respiratory Coronaviruses. » Immunity, Volume 44, Issue 6, 21 June 2016, Pages 1379-1391.
- Zhao J, Zhao J,  Legge K & Perlman S. « Age-related increases in PGD2 expression impair respiratory DC migration, resulting in diminished T cell responses upon respiratory virus infection in mice. » J Clin Invest. 2011 Dec 1; 121(12): 4921–4930.

Sur l'interférence de l'immunité croisée sur le développement des vaccins contre la grippe saisonnière
Andrews SF, Huang Y, Kaur K et al. « Immune history profoundly affects broadly protective B cell responses to influenza. » Sci Transl Med. 2015 Dec 2; 7(316): 316ra192.

La modélisation de la pandémie de COVID-19 à partir des données des rhumes à coronavirus
Kissler SM, Tedijanto C, Goldstein E et al. « Projecting the transmission dynamics of SARS-CoV-2 through the postpandemic period. » Science, 14 avril 2020.

Sources : VIDAL

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Vidal News du 2020-07-02

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