Coagulopathie associée à la COVID-19 : les données et les hypothèses s’accumulent

Par Isabelle HOPPENOT -
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Bien sûr, les données sont très récentes, évolutives, et donc à interpréter avec prudence. Ces réserves étant faites, que sait-on aujourd'hui de la coagulopathie induite par la COVID-19, à l'origine de thromboses touchant les poumons et d'autres organes ? 
Des microthromboses dont la physiopathologie est encore mal élucidée (illustration).

Des microthromboses dont la physiopathologie est encore mal élucidée (illustration).


L'éventail des manifestations rapportées au cours de l'infection COVID-19 est très large, et parmi elles, un état inflammatoire, qui peut être très important et conduire à un "orage cytokinique" (notre article du 1er avril 2020) et à un état prothrombotique, à l'origine de thromboses, essentiellement veineuses, touchant particulièrement les petits vaisseaux. "Cette inflammation cause une lésion/activation de l'endothélium microvasculaire, probablement à l'origine des manifestations pulmonaires ou rénales de la pathologie", souligne le Pr Pascale Gaussem, à la tête du service d'hématologie de l'hôpital Européen Georges-Pompidou (HEGP) à Paris et de l'unité Inserm-UMR 1140, dont les travaux portent sur l'hémostase et la biologie vasculaire. 

Des microthromboses, mais pas de CIVD
Cet état prothrombotique se traduit au niveau biologique par des modifications du bilan d'hémostase, une augmentation du fibrinogène reliée au syndrome inflammatoire, avec des D-dimères élevés dont le taux augmente encore lors de l'aggravation de la maladie.
Ceci avait été rapporté initialement par des équipes chinoises et a depuis été confirmé dans les pays occidentaux. "Toutefois, l'augmentation des D-dimères ne découle pas d'une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), comme cela avait été suspecté au début de l'épidémie. En effet, les monomères de fibrine, marqueurs spécifiques d'un syndrome de consommation, sont normaux. Ceci témoigne de la survenue de microthromboses qui semblent débuter au niveau des poumons avant d'atteindre d'autres organes comme les reins", précise le Pr David Smadja, dont l'équipe, au sein de l'unité Inserm-UMR 1140, s'intéresse plus particulièrement à l'hémostase et à la biologie vasculaire.

Plusieurs hypothèses physiopathologiques
La physiopathologie de ces microthromboses n'étant pas encore bien élucidée, plusieurs hypothèses sont avancées. Parmi elles, l'inflammation et la coagulopathie paraissent liées à la gravité de la maladie, mais aussi à une action directe du SARS-CoV-2, qui pourrait pénétrer dans les cellules endothéliales via les récepteurs ACE2 (enzyme de conversion de l'angiotensine 2) et être à l'origine d'un phénomène d'endothélite. Dans le service spécialisé en hématologie de l'HEGP, la numération des cellules endothéliales circulantes est un marqueur de la lésion endothéliale.

Les recommandations pour les patients hospitalisés
Ce risque accru de microthromboses a conduit le GIHP (Groupe d'intérêt en hémostase péri-opératoire) et le GFHT (Groupe français d'études sur l'hémostase et la thrombose) à émettre un certain nombre de recommandations pour définir le niveau de risque de thrombose chez les patients hospitalisés ayant une infection COVID-19 et préciser les modalités de surveillance de l'hémostase et du traitement anticoagulant. Une anticoagulation préventive est en effet aujourd'hui recommandée chez tous les patients hospitalisés, que ce soit en service conventionnel ou en réanimation.

Qu'en est-il pour les patients suivis en ambulatoire ?
La question de l'anticoagulation des patients infectés et à risque accru de thrombose suivis en ville se pose. Le risque de thrombose pourrait être faible chez les patients non hospitalisés, dont l'indice de masse corporelle (IMC) est < 30 kg/m2 et sans facteur de risque ajouté, comme un cancer actif ayant nécessité un traitement au cours des 6 derniers mois ou des antécédents personnels récents (moins de 2 ans) d'événements thrombo-emboliques.
"Ainsi, il ne paraîtrait pas illicite de mettre sous anticoagulation préventive (héparine de bas poids moléculaire, HBPM) les patients COVID-19 avec facteur de risque (obésité, facteur de risque cardiovasculaire significatif) suivis en ambulatoire, a fortiori en cas de sédentarité marquée liée au confinement", estime le Pr Smadja, tout en rappelant qu'il ne s'agit pas aujourd'hui d'une recommandation étayée par des études cliniques.
À ce propos, la Société française de médecine vasculaire (SFMV) a émis des propositions concernant les patients non hospitalisés ayant une COVID-19 (cf. Encadré 1).

 
Encadré 1 - Les propositions de la Société française de médecine vasculaire pour les patients COVID non hospitalisés
La Société française de médecine vasculaire (SFMV) a émis un certain nombre de propositions pour la prévention, le diagnostic et le traitement de la maladie thrombo-embolique veineuse des patients avec COVID-19 non hospitalisés. Des propositions qui relèvent d'un niveau de preuves parfois faible et qui sont donc susceptibles d'évoluer.
Le groupe de travail, composé de médecins libéraux et hospitaliers, estime qu'en l'état actuel des connaissances, il n'est pas licite de suivre l'évolution des dosages de D-dimères pour décider une thromboprophylaxie, ni de réaliser de manière systématique des écho-dopplers répétés pour rechercher une thrombose veineuse profonde (TVP) en l'absence de signes cliniques évocateurs de maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV). 
Une thromboprophylaxie peut être envisagée chez les patients COVID-19 qui présentent, en plus d'une réduction importante de la mobilité, au moins un facteur de risque parmi les suivants :
  • IMC > 30 kg/m2,
  • âge > 70 ans,
  • cancer en cours de traitement,
  • antécédent personnel de MTEV,
  • chirurgie majeure de moins de 3 mois.
Dans ces différents cas, il est suggéré une thrombo-prophylaxie de 7 à 14 jours par HBPM ou fondaparinux. Après 14 jours de thromboprophylaxie, s'il persiste une importante réduction de mobilité ET un facteur de risque majeur, la poursuite de la thromboprophylaxie sera discutée.
Le groupe de travail précise, de plus, qu'une évaluation du risque hémorragique, de façon empirique ou à l'aide de scores, doit toujours être réalisée avant le début du traitement prophylactique et que les traitements anti-agrégants plaquettaires ne doivent pas être interrompus.
Pour les patients sortants d'hospitalisation, le risque varie beaucoup selon le type d'hospitalisation, le transfert éventuel en service de soins de suite et les caractéristiques du patient. Le cas échéant, une thromboprophylaxie peut être envisagée au cas par cas et réévaluée régulièrement.

La question des malades recevant déjà des anticoagulants
Une autre question porte sur la gestion du traitement chez les patients avec COVID-19 et déjà traités par un anticoagulant oral pour une autre pathologie. "Il ne faut bien sûr pas les arrêter, et pour ceux sous antivitamines K (AVK), on peut s'interroger sur l'opportunité d'un switch pour un anticoagulant oral direct (AOD) ou une HBPM, du fait des difficultés actuelles de suivi par INR, en cas de forte élévation du fibrinogène, ce que l'on ignore chez les patients ambulatoires", poursuit le Pr David Smadja, soulignant que, dans ce contexte, il n'y a encore aucune recommandation.
"On ne dispose pas encore de données sur l'impact d'un traitement au long cours par anticoagulants (prescrits, notamment, chez de nombreux sujets âgés ayant une fibrillation atriale) sur le risque évolutif de l'infection COVID-19", indique de son côté le Pr Gaussem. 
Chez les patients traités par des AVK, un AOD ou des antiagrégants plaquettaires, il est impératif de prendre en compte les interactions médicamenteuses, notamment entre les antiviraux et les AOD (augmentation des concentrations plasmatiques exposant à un risque hémorragique).
Il n'est par ailleurs pas préconisé de faire un bilan d'hémostase systématique chez tous les patients avec COVID-19 suivis en ambulatoire.

Une recherche très active
De nombreux travaux sont en cours pour tenter d'identifier des facteurs prédictifs de gravité de la maladie. Parmi eux, le projet SARDOCO (Évaluation de la COagulopathie et de la dysfonction enDOthéliale comme facteur prédictif de la gravité de l'infection par SARSCoV2/COVID-19), coordonné par le Pr David Smadja et financé par l'Agence nationale de la recherche dans le cadre des projets ANR Flash. "L'objectif est d'identifier des marqueurs de l'hémostase et d'atteinte vasculaire et d'établir des cut-off, afin d'identifier plus tôt les patients à risque d'évolution péjorative et donc de les faire bénéficier le plus rapidement possible d'une prise en charge adaptée", explique le Pr David Smadja. Ce projet transversal est mené à l'HEGP en coordination avec l'hôpital Cochin, et implique de nombreux cliniciens. 
Beaucoup d'inconnues demeurent, les connaissances restent très limitées, mais des réponses plus précises sont attendues dans les prochaines semaines ou les prochains mois.  

©vidal.fr
 
Pour en savoir plus

Sur Vidal.fr
COVID-19 : le rôle du choc cytokinique et les premières pistes thérapeutiques (1er avril 2020)
 

Sources : VIDAL

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