ZOPHREN et génériques (ondansétron) : ne pas utiliser pendant le premier trimestre de la grossesse

Par DAVID PAITRAUD -
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Selon les études disponibles, un léger sur-risque de malformations du visage est mis en évidence chez l'enfant exposé à l'ondanséron pendant le premier trimestre de la grossesse. 

Par mesure de précaution, les spécialités concernées, ZOPHREN et génériques, ne doivent plus être prescrites pendant le premier trimestre de la grossesse ; les alternatives thérapeutiques sont à privilégier durant cette période.

Les documents d'information de ces médicaments sont modifiés pour mentionner ce risque. 
Les nausées, accompagnées ou non de vomissements, surviennent chez plus de la moitié des femmes enceintes (illustration).

Les nausées, accompagnées ou non de vomissements, surviennent chez plus de la moitié des femmes enceintes (illustration).


Selon les données issues des études épidémiologiques disponibles, les enfants exposés in utero à l'ondansétron pendant le premier trimestre de la grossesse sont susceptibles d'être exposés à un léger sur-risque de malformations du visage. 

Pour rappel, l'ondansétron est un antagoniste des récepteurs 5-HT3 de la sérotonine à visée anti-émétique, indiqué au cours de certaines chimiothérapies et radiothérapies dans la prévention et le traitement des nausées et vomissements, ainsi que dans certaines situations post-opératoires (cf. VIDAL Reco "Cancers : complications des chimiothérapies"). 

L'ondansétron entre dans la composition de ZOPHREN et ses génériques (cf. Encadré 1). 

 
Encadré 1 - Spécialités à base d'ondansetron disponibles en France 
  • ZOPHREN solution injectable, comprimé pelliculé, lyophilisat oral, suppositoire, sirop
  • SETOPFILM Gé film orodispersible, 
  • ONDANSETRON ACCORD solution injectable, 
  • ONDANSETRON KABI solution injectable, 
  • ONDANSETRON RENAUDIN solution injectable,
  • ONDANSETRON ARROW comprimé orodispersible, comprimé pelliculé,
  • ONDANSETRON BIOGARAN comprimé orodispersible, comprimé pelliculé,
  • ONDANSETRON CRISTERS comprimé orodispersible, comprimé pelliculé, 
  • ONDANSETRON EG comprimé orodispersible, comprimé pelliculé,
  • ONDANSETRON MYLAN comprimé orodispersible, comprimé pelliculé, solution injectable,
  • ONDANSETRON TEVA comprimé pelliculé,
  • ONDANSETRON ZENTIVA comprimé orodispersible, comprimé pelliculé,
  • ONDANSETRON ZYDUS comprimé orodispersible, comprimé pelliculé,
  • ONDANSETRON SANDOZ comprimé pelliculé.

À noter que l'ondansétron n'a pas d'indication en France dans la prise en charge des nausées et vomissements pendant la grossesse, mais ce médicament est parfois utilisé pour des cas très sévères (hyperémèse gravidique : nausées et violents vomissements quotidiens), sur la base d'une évaluation individuelle par un professionnel de santé du bénéfice et des risques pour chaque patiente.
 
Quelles malformations et quel sur-risque ?
Les malformations du visage observées dans les études correspondent à des fentes orales telles que des becs-de-lièvre et des fentes palatines. 
 
Les résultats d'une étude de cohorte concernant 1,8 millions de femmes enceintes montrent ainsi que l'utilisation de l'ondansétron pendant le premier trimestre de grossesse est associée à un risque accru de fentes labiales, de l'ordre de 3 cas supplémentaires pour 10 000 femmes traitées (risque relatif ajusté 1,24 [IC 95 % : 1,03-1,48]), soit une prévalence de 0,11 % au lieu de 0,08 % en population générale.

En revanche, les études sur l'animal n'indiquent pas d'effets nocifs directs ou indirects sur la reproduction. 

Le Centre de référence sur les agents tératogènes (CRAT) mentionne ce risque rare de malformations orofaciales, mais précise : "Cette association n'est pas univoque et nécessite d'être confirmée, ce d'autant que certains facteurs de confusion n'ont pas été pris en compte, tels que les antécédents familiaux" (mise à jour 2018).


Par mesure de précaution : pas d'ondansétron au cours du premier trimestre de grossesse
Dans ce contexte, l'EMA (Agence européenne du médicament) et l'ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) recommandent, par mesure de précaution :
  • de ne pas prescrire d'ondansétron chez une femme enceinte pendant le premier trimestre de la grossesse pour prévenir et traiter des nausées et vomissements en post-opératoire ou induits par certaines chimiothérapies et radiothérapies ; 
  • d'avoir recours à d'autres antiémétiques durant cette période de la grossesse (à la posologie efficace la plus faible, pendant la durée la plus courte, avec une réévaluation régulière). Le CRAT préconise l'utilisation de doxylamine (pas d'AMM en France pour les nausées et vomissements) ou de métoclopramide

En parallèle, les femmes en âge de procréer traitées par ondansétron devront utiliser une contraception efficace afin d'éviter toute grossesse.

Les documents d'information (notice et résumé des caractéristiques du produit [RCP]) de ZOPHREN et génériques sont modifiés pour mentionner ce risque et les précautions d'emploi chez la femme enceinte.

Recommandations aux femmes enceintes concernées
Les patientes traitées par ondansétron doivent être informées sur le sur-risque de malformation fœtale associé à l'ondansétron. 

Les recommandations suivantes sont adressées aux femmes enceintes et actuellement en cours de traitement par ondansetron pour soulager des fortes nausées et vomissements :
  • femmes au premier trimestre de grossesse : consulter un professionnel de santé pour discuter des traitements contre les nausées et les vomissements utilisables durant cette période ;
  • femmes aux deuxième ou troisième trimestres de grossesse ayant pris de l'ondansétron au cours du premier trimestre : signaler cette prise médicamenteuse aux professionnels de santé en charge du suivi de la grossesse.

Un rapport français sur les anti-émétiques prévu pour 2020
L'ANSM annonce la publication en 2020 d'un rapport sur les médicaments antiémétiques.
Ce rapport a pour objectif de dresser un état des connaissances sur les risques associés à une exposition pendant la grossesse aux médicaments indiqués dans le traitement des nausées et vomissements. Il est réalisé en collaboration avec des sociétés savantes et des associations qui accompagnent les femmes souffrant de nausées et vomissements très sévères.

Ce rapport devra notamment faire le point sur les données relatives à un risque de malformations congénitales cardiaques associé à l'exposition in utero à l'ondansétron, dont les résultats sont contradictoires. 

Pour aller plus loin 
Ondansétron (Zophren et génériques) ne doit pas être utilisé pendant le premier trimestre de la grossesse pour traiter les nausées et vomissements post-opératoires ou liés à une chimiothérapie - Point d'Information (ANSM, 13 décembre 2019)
Ondansétron (Zophren et génériques) : nouvelles données sur le risque de malformations congénitales après exposition in utero au cours du premier trimestre de grossesse (ANSM, 13 décembre 2019)
Lettre aux professionnels de santé - Ondansétron et grossesse (sur le site de l'ANSM, 13 décembre 2019)

Sources : EMA (European Medicines Agency), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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