Chronothérapie et système cardiovasculaire : tenir compte de "l’autre" rythme du coeur ?

Par Patricia THELLIEZ -
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Faisant suite aux deux précédents chapitres consacrés à la chronothérapie (nos articles du 14 novembre et du 24 novembre 2019), ce sont aujourd’hui l’agrégation plaquettaire et l’heure d’administration de l’aspirine qui sont abordées, grâce à une revue de la littérature publiée par une équipe néerlandaise.
S’y ajoutent des données concernant le rythme circadien de l’HMG CoA réductase et de ses conséquences sur le moment opportun de la prise des statines ainsi que, dans le domaine de la chirurgie cardiaque, les résultats d’une étude française ayant comparé les taux de lésions périopératoires d’une intervention selon qu’elle était pratiquée le matin ou l’après-midi.

 
Le système cardiovasculaire obéit à un rythme circadien qui pourrait influencer l'efficacité des traitements (illustration).

Le système cardiovasculaire obéit à un rythme circadien qui pourrait influencer l'efficacité des traitements (illustration).

M. Buurma et coll. se sont intéressés à la rythmicité des activités du système cardiovasculaire au cours du nycthémère, qu'il s'agisse de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle (PA), des catécholamines circulantes, des marqueurs de la coagulation de la fonction endothéliale ou du système nerveux autonome. Cette rythmicité peut être mise en regard du plus grand risque d'événements cardiovasculaires le matin, non seulement accidents vasculaires cérébraux (AVC) et infarctus du myocarde (IDM), mais aussi arythmies ventriculaires et arrêts cardiaques, ou de leur gravité (infarctus de taille plus importante et pronostic moins bon).

Les systèmes sympathique et parasympathique suivent un rythme circadien inverse
Plus précisément, le système sympathique et le système parasympathique suivent chacun leur propre rythme circadien.
Le premier, qui induit une augmentation de la fréquence cardiaque, de la contractilité myocardique et des résistances périphériques, présente un pic d'activité le matin, alors que l'activité du second, qui abaisse la fréquence cardiaque et, à un moindre degré, la contractilité du myocarde, prédomine la nuit.
L'activité matinale du système sympathique et l'augmentation de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, conjointement à la baisse de l'activité parasympathique, est ainsi à l'origine de l'augmentation de la PA et de la fréquence cardiaque dans la matinée.
 
Les plaquettes surtout activées le matin
En parallèle, la fonction vasodilatatrice de l'endothélium vasculaire est diminuée au cours des heures matinales, ce qui abaisse son effet protecteur vis-à-vis de l'HTA, de l'AVC et de l'IDM.
De même, les phénomènes de coagulation sont activés le matin, en partie parce que l'agrégation plaquettaire et les marqueurs de l'activation plaquettaire ont un pic entre 6 heures et midi. A contrario, l'activité thrombolytique est diminuée au cours de cette période de la journée.
Plus concrètement, il existe un surrisque de thrombose le matin.
 
Une adaptation à double tranchant
De nombreux facteurs peuvent donc expliquer l'augmentation matinale des complications cardiovasculaires. Le déterminisme en serait la nécessité, pour l'être humain, de devoir être en alerte au réveil afin d'anticiper des changements de comportements ultérieurs liés aux activités diurnes. Cependant, chez une personne à risque de complication cardio-vasculaire, ces modifications « préventives » peuvent devenir, au contraire, délétères

L'aspirine : à prendre plutôt au coucher ?
Quoi qu'il en soit, les auteurs sont d'avis que ces données physiologiques et physiopathologiques doivent conduire à une prise en charge thérapeutique adaptée.
Ainsi, en cas d'une prise matinale d'aspirine à dose anti-aggrégante, on constate une lente augmentation de l'activité plaquettaire au cours du nycthémère, un phénomène qui serait dû à la formation de nouvelles plaquettes qui ne seraient alors pas inhibées en raison de l'excrétion rapide de l'acide acétylsalicylique (demi-vie d'environ 20 minutes).
En administrant l'aspirine au coucher, il serait alors théoriquement possible de limiter ce phénomène. De fait, quelques études vont dans ce sens. Mais, comme souvent, on manque encore d'essais contrôlés randomisés pour confirmer l'intérêt de cet axe thérapeutique.

Les statines plus efficaces administrées dans la soirée
Le taux d'HMG CoA (3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A) réductase présente aussi un pic au cours de la nuit. Or c'est cette enzyme que ciblent les statines. Il semblerait donc logique, comme le rapporte D Adam dans les Proceedings of the National Academy of Sciences, d'administrer les statines au moment où leur substrat, en l'occurrence l'HMG CoA réductase, est le plus abondant.
 
Les conséquences de l'heure à laquelle est réalisée la chirurgie cardiaque
Des auteurs lillois ont également publié dans le Lancet, en 2018, les résultats d'études qu'ils ont menées sur le remplacement chirurgical de la valve aortique, qui est à risque de lésions périopératoires d'ischémie-reperfusion. Ils ont ainsi pu montrer, grâce à une étude de cohorte et une étude randomisée, que les lésions myocardiques étaient bien moindres lorsque l'intervention avait lieu l'après-midi plutôt que le matin.
De plus, l'équipe a montré que ces altérations apparaissaient régulées par l'horloge circadienne. L'un des gènes de cette horloge, Rev-Erb alpha, a une expression maximale le matin. Or, chez la souris, la délétion ou l'antagonisme de ce gène prévient les lésions d'ischémie-reperfusion. Autrement dit, on pourrait donc, en ciblant Rev-Erb alpha, envisager une stratégie pharmacologique de cardioprotection.  
 
Pour en savoir plus
Buurma M et coll. Circadian rhythm of cardiovascular disease : the potential of chronotherapy with aspirin. Front Cardiovasc Med 2019 ; Jun 20 ; 6 : 84. doi: 10.3389/fcvm.2019.00084. eCollection 2019.
 Thosar SS et coll. Role of the circadian system in cardiovascular disease. J Clin Invest 2018 ; 128 : 2157-2167.
Suarez-Barrientos A et coll. Circadian variations of infarctus size in acute myocardial infarction. Heart 2011 ; 97 : 970. 976.
Adam D. Core concept. Emerging science of chronotherapy offers big oppportunities to optimize drug delivery. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Oct 29;116(44):21957-21959. doi: 10.1073/pnas.1916118116.
Montaigne D et coll. Daytime variation of perioperative myocardial injury in cardiac surgery and its prevention by Rev-Erb? antagonism : a single-center propensity-matched cohort study and a randomised study. Lancet 2018 ; 391 : 59-69.

Sources : VIDAL

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