SLENYTO : nouveau médicament dans l'insomnie liée aux troubles du spectre de l'autisme chez l’enfant à partir de 2 ans

Par DAVID PAITRAUD -
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SLENYTO est un nouvelle spécialité à base de mélatonine, la première à disposer d'une AMM* dans le traitement de l'insomnie chez les enfants et les adolescents de 2 à 18 ans, présentant un trouble du spectre de l'autisme (TSA) et/ou un syndrome de Smith-Magenis.
SLENYTO est un traitement de deuxième intention, à utiliser lorsque les mesures d'hygiène du sommeil ont été insuffisantes.

Sur la base des données disponibles lors de son évaluation par la Commission de la Transparence en juin 2019 (avis du 26 juin 2019), SLENYTO s'est vu attribuer un SMR (service médical rendu) important et une amélioration du SMR mineure (ASMR IV) dans son indication d'AMM.

SLENYTO se présente sous forme de comprimés à libération prolongée, dosés à 1 mg ou à 5 mg de mélatonine. La posologie initiale recommandée est de 2 mg de mélatonine par jour, 30 minutes à 1 heure avant le coucher. La dose maximale journalière est de 10 mg. 
Un suivi régulier des patients (trimestriel ou semestriel) doit permettre d'évaluer l'efficacité du traitement. 

SLENYTO est remboursable à 65 % par l'Assurance maladie et agréé aux collectivités. Son prix public (hors honoraires de dispensation) s'élève à 38,98 euros pour le dosage à 1 mg (1 boîte de 60 comprimés) et à 99,71 euros pour celui à 5 mg (1 boîte de 30 comprimés).


* autorisation de mise sur le marché 
SLENYTO, en complément de la poursuite des mesures d’hygiène de facilitation du sommeil, est un traitement de 2e intention de l’insomnie dans son indication (illustration).

SLENYTO, en complément de la poursuite des mesures d’hygiène de facilitation du sommeil, est un traitement de 2e intention de l’insomnie dans son indication (illustration).


Nouvelle spécialité à base de mélatonine, SLENYTO 1 mg et 5 mg comprimés à libération prolongée est indiqué dans le traitement de l'insomnie chez les enfants et les adolescents de 2 à 18 ans, présentant un trouble du spectre de l'autisme (TSA) et/ou un syndrome de Smith-Magenis (cf. Encadré 1), lorsque les mesures d'hygiène du sommeil ont été insuffisantes.

Encadré 1-  Le syndrome de Smith-Magenis  (source : Orphanet)
Maladie génétique complexe caractérisée par un déficit intellectuel variable, des troubles du sommeil, des anomalies craniofaciales et squelettiques, des troubles du comportement, un retard moteur et un retard du langage.
La prévalence est estimée entre 1/15 000 et 1/25 000 sans différence ethnique, mais il est probablement sous-diagnostiqué. Il touche aussi bien les garçons que les filles.

SLENYTO, seule spécialité à base de mélatonine utilisée chez l'enfant à partir de 2 ans
Aucune autre spécialité ne dispose à ce jour d'une AMM (autorisation de mise sur le marché) superposable à celle de SLENYTO.

En effet, CIRCADIN, autre spécialité à base de mélatonine, est utilisé dans le cadre d'une RTU (recommandation temporaire d'utilisation), accordée depuis 2015 dans le traitement des troubles du rythme veille-sommeil liés à un syndrome de Rett, un syndrome de Smith-Magenis, un syndrome d'Angelman, une sclérose tubéreuse ou à des troubles du spectre autistique chez l'enfant de plus de 6 ans.
La RTU de CIRCADIN a été reconduite pour 3 ans en octobre 2018 et avec une prise en charge par l'Assurance maladie depuis 2016 (Journal officiel du 17 juin 2016 - texte 23).
 
À noter que SLENYTO 1 mg et 5 mg comprimé à libération prolongée et CIRCADIN 2 mg comprimé LP sont tous deux commercialisés par le même laboratoire, à savoir Biocodex. 

SLENYTO supérieur au placebo en termes de TST à 13 semaines
Dans son avis du 26 juin 2019, la Commission de la Transparence a évalué l'efficacité de SLENYTO sur la base d'une étude pivot (NEU-CH-7911) de phase III, randomisée en double-aveugle, dont l'objectif était d'évaluer l'efficacité de la mélatonine 2 mg/jour et 5 mg/jour par rapport au placebo à 13 semaines sur les troubles du sommeil chez l'enfant ayant des troubles du spectre autistique ou des troubles neuro-développementaux liés à une maladie neurogénétique
L'étude a inclus 125 enfants, d'âge moyen 8,7 ans.


Le critère de jugement principal était la variation, après 13 semaines de traitement, du temps de sommeil total (TST) obtenu ainsi : 
heure de réveil - heure de coucher - temps d'endormissement - temps d'éveil nocturne
Ces variables ont été recueillies par les parents dans l'Agenda de Sieste et de Sommeil (ASS).
Le TST moyen a été calculé sur les 14 jours précédents chaque visite, avec un minimum requis d'au moins 3 nuits de remplissage de l'ASS par semaine sur deux semaines.

Selon les résultats de cette étude, la supériorité de la mélatonine par rapport au placebo a été démontrée à 13 semaines avec, chez des patients ayant un TST moyen à l'inclusion de 460 minutes, soit environ 7 h 30 (± 1 h 40) :
  • une différence de TST de 32 minutes (± 15,1) en moyenne entre les groupes mélatonine LP et placebo,
  • estimée sur la base d'une augmentation ajustée du TST moyen de 51 minutes (± 10,5) dans le groupe mélatonine et de 18,7 minutes (± 10,8) dans le groupe placebo (p = 0,035).

En termes de tolérance, un événement indésirable grave a été rapporté par 25% des patients du groupe mélatonine contre 20 % des patients du groupe placebo, principalement de type : agitation (10 % vs 5 % respectivement), fatigue (7 % vs 3 %), sautes d'humeur (7 % vs 8 %).

SMR important, ASMR mineure
Sur la base des données disponibles, la Commission de la Transparence a attribué à SLENYTO un SMR (service médical rendu) important et une amélioration du SMR mineure (ASMR IV) dans le traitement de l'insomnie chez les enfants et les adolescents de 2 à 18 ans, présentant un trouble du spectre de l'autisme (TSA) et/ou un syndrome de Smith-Magenis, lorsque les mesures d'hygiène du sommeil ont été insuffisantes.
La Commission a tenu compte :
  • "de la supériorité de la mélatonine LP démontrée par rapport au placebo [...] avec une quantité d'effet modérée sur l'amélioration du temps de sommeil total à 13 semaines (+ 32 minutes chez des patients ayant un temps de sommeil total de 7 h 30 environ),
  • des données exploratoires (critères secondaires non hiérarchisés) suggérant un impact de la mélatonine LP notamment sur la qualité de vie dans cette maladie pour laquelle le fardeau est important pour les patients et l'entourage,
  • du besoin médical à disposer d'alternatives médicamenteuses chez les patients âgés de 2 à 18 ans atteints du trouble du spectre de l'autisme et/ou du syndrome de Smith-Magenis étant en échec aux mesures d'hygiène du sommeil".

À noter que la Commission a recommandé la restriction de la prescription initiale de SLENYTO aux pédiatres, neurologues et psychiatres, conformément au protocole de la RTU de CIRCADIN. Cette recommandation n'a pas été suivie à ce jour. 

SLENYTO en pratique
SLENYTO se présente sous forme de comprimé à libération prolongée et sous deux dosages, à 1 mg et 5 mg de mélatonine.

La dose initiale recommandée de SLENYTO est de 2 mg de mélatonine par jour, soit 2 comprimés à 1 mg.
Si une réponse inadéquate est observée, la dose doit être augmentée à 5 mg, avec une dose maximale de 10 mg.

La dose est administrée 1 fois par jour, 30 minutes à 1 heure avant le coucher, pendant ou après le repas.
Le comprimé ne doit pas être cassé, écrasé ou mâché, car il perdrait ses propriétés de libération prolongée.
Le comprimé peut être mis dans la nourriture (yaourt, jus d'orange ou glace par exemple) pour faciliter la déglutition et améliorer l'observance.

Un comprimé de SLENYTO fait 3 mm de diamètre.

 
  • Suivi du traitement : réévaluer régulièrement
Le traitement par SLENYTO impose une surveillance à intervalles réguliers, recommandée au moins tous les 6 mois.
Cette démarche vise à vérifier que SLENYTO est toujours le traitement le plus approprié. Après au moins 3 mois de traitement, le médecin doit évaluer son effet et :
  • envisager l'arrêt du traitement s'il ne donne lieu à aucun effet cliniquement pertinent ;
  • envisager une diminution de la dose, si un effet amoindri du traitement est constaté après la prescription d'une dose plus élevée, avant de décider d'un arrêt complet du traitement.

Identité administrative
Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - SLENYTO (sur le site de la HAS, 26 juin 2019)
Recommandations de bonne pratique : trouble du spectre de l'autisme - Signes d'alerte, repérage, diagnostic et évaluation chez l'enfant et l'adolescent (HAS, 2018)
Rapport de synthèse n °3 - RTU - CIRCADIN 2 mg, comprimé à libération prolongée : période du 1er octobre 2015 au 1er octobre 2018 (ANSM, 24 septembre 2019)

 

Sources : J.O. (Journal Officiel), HAS (Haute Autorité de Santé), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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