CRESTOR, SPIRIVA RESPIMAT : remboursement étendu à partir de 6 ans dans certaines indications

Par DAVID PAITRAUD -
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Les médicaments suivants bénéficient d'une extension de prise en charge par l'Assurance maladie en pédiatrie, chez l'enfant à partir de 6 ans : 
Chez l'enfant à partir de 6 ans, CRESTOR et SPIRIVA RESPIMAT sont désormais remboursables dans certaines indications (illustration).

Chez l'enfant à partir de 6 ans, CRESTOR et SPIRIVA RESPIMAT sont désormais remboursables dans certaines indications (illustration).


Hypercholestérolémie familiale homozygote et hétérozygote : CRESTOR remboursé dès l'âge de 6 ans
L'hypolipémiant CRESTOR comprimé pelliculé (rosuvastatine) a obtenu une extension de remboursement dans : 
  • le traitement des enfants âgés de 6 à 9 ans avec hypercholestérolémie familiale hétérozygote en complément d'un régime lorsque la réponse au régime et aux autres traitements non pharmacologiques (exercice, perte de poids) n'est pas suffisante ;
  • le traitement des enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans avec hypercholestérolémie familiale homozygote, en complément d'un régime et d'autres traitements hypolipidémiants (notamment l'aphérèse des LDL) ou lorsque ces traitements ne sont pas appropriés.
Cette extension de remboursement s'applique aux 3 dosages de CRESTOR : 5 mg, 10 mg et 20 mg

Jusqu'à présent, la population des 6-9 ans était exclue de la prise en charge de l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote. 
Pour l'hypercholestérolémie familiale homozygote, le périmètre de remboursement était limité aux adultes. 
 
Remboursement restreint par rapport aux indications de l'AMM
Cette extension de remboursement repose sur l'avis du 20 février 2019 de la Commission de la Transparence. Cette dernière a attribué un SMR (service médical rendu) important dans le traitement des enfants âgés de 6 à 9 ans avec hypercholestérolémie familiale hétérozygote,
et dans le traitement des enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans avec hypercholestérolémie familiale homozygote. Ce deux indications ont été octroyées respectivement en 2014 et en 2017.

En revanche, le SMR de CRESTOR est considéré insuffisant dans le traitement des enfants âgés de 6 à 9 ans avec hypercholestérolémies non familiales ou dyslipidémies mixtes.

Le périmètre de remboursement est donc restreint par rapport aux indications de l'AMM (autorisation de mise sur le marché) chez l'enfant* (Cf. Encadré 1).

*NB : selon l'AMM, 
les indications pédiatriques de CRESTOR concernent l'ensemble des hypercholestérolémies (non familiales, familiales hétérozygotes et familiales homozygotes) et des dyslipidémies mixtes, alors que la rubrique posologie de l'AMM mentionne son utilisation dans la population pédiatrique uniquement pour le traitement des hypercholestérolémies familiales hétérozygotes et homozygotes.
 
Encadré 1 - Indications thérapeutiques de CRESTOR selon l'AMM
Traitement des hypercholestérolémies (CfVIDAL Reco "Dyslipidémies") :
  • Adultes, adolescents et enfants âgés de 6 ans ou plus avec hypercholestérolémies pures (type II a incluant les hypercholestérolémies familiales hétérozygotes) ou dyslipidémies mixtes (type II b), en complément d'un régime lorsque la réponse au régime et aux autres traitements non pharmacologiques (exercice, perte de poids) n'est pas suffisante.
  • Adultes, adolescents et enfants âgés de 6 ans ou plus avec hypercholestérolémie familiale homozygote, en complément d'un régime et d'autres traitements hypolipidémiants (notamment l'aphérèse des LDL) ou lorsque ces traitements ne sont pas appropriés.
Prévention des événements cardiovasculaires (CfVIDAL Reco "Prévention risque cardiovasculaire") :
  • Prévention des événements cardiovasculaires majeurs chez les patients estimés à haut risque de faire un premier événement cardiovasculaire, en complément de la correction des autres facteurs de risque.
 
Évaluation de la rosuvastatine dans le traitement des hypercholestérolémies chez l'enfant
Pour l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe), les données d'évaluation sont fournies par l'étude CHARON (phase III, non comparative, multicentrique), chez des enfants de 6 à 17 ans naïfs de traitement par statine (étude non publiée). 
Le critère de jugement principal était la variation moyenne en pourcentage du taux de LDL-c entre l'inclusion et après 3 mois, 12 mois et 24 mois de traitement par rosuvastatine.

La réduction moyenne du taux de LDL-c a été de l'ordre de 38 % après 3 mois de traitement (compris entre 35 % chez les patients de 14-17 ans et 41 % chez les patients de 6-9 ans) et s'est maintenue jusqu'à 24 mois (43 %, compris entre 35 % chez les patients de 14-17 ans et 44,5 % chez les patients de 10-13 ans).
La réduction absolue moyenne du taux de LDL-c a été de l'ordre de 91 mg/dL après 3 mois de traitement et de 103 mg/dL après 24 mois de traitement. Les taux de LDL-c restant après 3 mois de traitement étaient compris entre 135,9 mg/dL chez les patients de 6-9 ans et 160,5 mg/dL chez les patients de 14-17 ans.
Après 2 ans de traitement par rosuvastatine, 38 % des patients ont atteint la valeur cible de LDL-c < 110 mg/dL (37,5% chez les patients de 6-9 ans, 46% chez les patients de 10-13 ans et 28% chez les patients de 14-17 ans).

Pour l'hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo), l'efficacité a été évaluée à partir de l'étude HYDRA (phase III, double aveugle) menée versus placebo chez des patients de 6 à 17 ans.
Le critère de jugement principal était la variation moyenne du taux de LDL-c après 6 semaines de traitement par rosuvastatine 20 mg par rapport au taux de LDL-c après 6 semaines de traitement par placebo.
Sur ce critère, la supériorité de CRESTOR versus placebo a été démontrée : taux moyen de LDL-c (critère de jugement principal) égal à 396 mg/dL (rosuvastatine) versus 481 mg/dL, soit une différence absolue de 85,4 mg/dL (différence relative = -22,3% ; IC95% [-33,5, -9,1], p < 0,005).

CRESTOR en pratique chez l'enfant  
Dans le traitement des enfants et adolescent présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose d'initiation usuelle est de 5 mg par jour.
Chez les enfants âgés de 6 à 9 ans, la dose usuelle varie entre 5 et 10 mg une fois par jour par voie orale. 
Chez les enfants âgés de 10 à 17 ans présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose usuelle moyenne varie entre 5 et 20 mg une fois par jour par voie orale. 

Dans le traitement des enfants présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, la dose maximale recommandée est de 20 mg une fois par jour.
Une dose initiale de 5 à 10 mg administrée une fois par jour est recommandée en fonction de l'âge, du poids et de l'utilisation précédente d'une statine. 

Traitement de l'asthme par SPIRIVA RESPIMAT chez l'enfant à partir de 6 ans
SPIRIVA RESPIMAT 2,5 µg/dose solution à inhaler (tiotropium) est désormais remboursable lorsqu'il est utilisé en traitement bronchodilatateur additionnel continu chez des enfants de 6 ans à 17 ans, atteints d'asthme sévère qui ont présenté au cours de l'année précédente une ou plusieurs exacerbations sévères d'asthme.


Cette indication chez l'enfant asthmatique a été octroyée en 2018 (Cf. Encadré 1).

Encadré 1 - Indications thérapeutiques de SPIRIVA RESPIMAT
Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) :
  • traitement bronchodilatateur continu destiné à soulager les symptômes des patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (Cf. VIDAL Reco "BPCO").
Asthme :

Évaluation de SPIRIVA RESPIMAT dans l'asthme sévère de l'enfant
Selon l'avis de la Commission de la Transparence du 10 avril 2019, le SMR de SPIRIVA RESPIMAT dans le traitement de l'asthme sévère chez l'enfant est faible. 
Les données d'évaluation proviennent de 2 études cliniques versus placebo d'une durée de 12 semaines :
  • l'étude 205.446 réalisée chez des enfants âgés de 6 à 11 ans (n = 401) ;
  • l'étude 205.456 réalisée chez des enfants âgés de 12 à 17 ans (n = 392).

Dans ces études, le tiotropium a été administré à la dose de 2,5 µg ou 5 µg (dose retenue par l'AMM) sous forme de 2 bouffées consécutives le soir, en traitement additionnel au traitement de fond.

Chez les enfants de 6 à 11 ans (étude
205.446), une amélioration statistiquement significative du VEMS au pic 0-3 h à 12 semaines (critère de jugement principal) a été démontrée versus placebo.
Aucune différence n'a été observée entre SPIRIVA RESPIMAT et le placebo sur le niveau de contrôle de l'asthme évalué par le score ACQ-IA, le recours à des traitements de secours et la survenue d'exacerbations (analyses exploratoires).

Chez les enfants âgés de 12 à 17 ans (étude 205.456), la différence entre SPIRIVA RESPIMAT 5 µg et le placebo sur la variation du VEMS au pic 0-3 h à 12 semaines n'a pas été statistiquement significative.

SPIRIVA RESPIMAT chez l'enfant : rappel posologique 
La posologie recommandée chez les patients âgés de 6 à 17 ans souffrant d'un asthme sévère est de 5 µg de tiotropium, soit 2 bouffées consécutives administrées à l'aide de l'inhalateur RESPIMAT, en 1 prise par jour, à heure fixe dans la journée.

Chez les adolescents (12-17 ans) atteints d'asthme sévère, le tiotropium doit être utilisé en association à un CSI (> 800-1600 µg de budésonide/jour ou équivalent) et un traitement de contrôle ou en association à un corticoïde inhalé (400-800 µg de budésonide/jour ou équivalent) et deux traitements de contrôle.
Chez les enfants (6 - 11 ans) atteints d'asthme sévère, le tiotropium doit être utilisé en association à un corticoïde inhalé (> 400 µg de budésonide/jour ou équivalent) et un traitement de contrôle ou en association à un CSI (200-400 µg de budésonide/jour ou équivalent) et deux traitements de contrôle.

Pour aller plus loin 
Arrêté du 11 septembre 2019 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux - extension de prose en charge de CRESTOR et SPIRIVA RESPIMAT (Journal officiel du 17 septembre, texte 3)
Arrêté du 11 septembre 2019 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques agréées à l'usage des collectivités (Journal officiel du 17 septembre, texte 4)


Avis de la Commission de la Transparence - CRESTOR (HAS, 20 février 2019)
Avis de la Commission de la Transparence - SPIRIVA RESPIMAT (HAS, 10 avril 2019)


Etudes pivots - SPIRIVA RESPIMAT
Stanley J. et Coll. A phase III randomized controlled trial of tiotropium add-on therapy in children with severe symptomatic asthma. J Allergy Clin Immunol 2017;140:1277-87.
Eckard Hamelmann et Coll. A randomised controlled trial of tiotropium in adolescents with severe symptomatic asthma. Eur Respir J 2017; 49: 1601100

Sources : J.O. (Journal Officiel), HAS (Haute Autorité de Santé)

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