ROACTEMRA (tocilizumab) : mise en garde contre le risque de toxicité hépatique grave

Par Isabelle COCHOIS -
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Des cas graves de lésions du foie ont été rapportés chez des patients traités par tocilizumab (ROACTEMRA). 
Pour réduire ce risque, les données d'utilisation de ROACTEMRA, et notamment les modalités de surveillance de la fonction hépatique, ont évolué :
  • Contrôle des enzymes hépatiques (ALAT et ASAT) toutes les 4 à 8 semaines pendant les 6 premiers mois, puis toutes les 12 semaines chez les patients traités pour une polyarthrite rhumatoïde, une artérite à cellules géantes et une arthrite juvénile idiopathique.
  • Prise en compte des taux d'ALAT et ASAT avant d'instaurer un traitement par tocilizumab.
  • Adaptation de la posologie ou interruption du traitement si mise en évidence d'une toxicité hépatique. 

Les patients doivent être informés de ce risque hépatique et incités à consulter leur médecin en présence de signes et symptômes d'une atteinte du foie.
Le tocilizumab est un anticorps monoclonal dirigé contre les récepteurs de l’interleukine 6 qui jouent un rôle dans l’apparition de l’inflammation et est présente à des taux élevés chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (illustration).

Le tocilizumab est un anticorps monoclonal dirigé contre les récepteurs de l’interleukine 6 qui jouent un rôle dans l’apparition de l’inflammation et est présente à des taux élevés chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (illustration).


Des cas graves de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse ont été observés chez des patients traités par tocilizumab, principe actif de ROACTEMRA (Cf. Encadré 1).

Encadré 1 - Indications thérapeutiques communes aux deux présentations de ROACTEMRA (162 mg solution injectable en seringue préremplie
et 20 mg solution à diluer pour perfusion)
 
Dans une lettre adressée aux professionnels de santé en juin 2019, le laboratoire Roche indique qu'une évaluation cumulée des lésions hépatiques graves, y compris des cas d'insuffisance hépatique rapportés avec tocilizumab, a mis en évidence 8 cas de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse associées au tocilizumab, y compris des cas d'insuffisance hépatique aiguë, d'hépatite et d'ictère.
Ces événements sont survenus entre 2 semaines à plus de 5 ans après le début du traitement par tocilizumab avec un délai médian avant la survenue de 98 jours.
Deux cas d'insuffisance hépatique aiguë ont nécessité une transplantation hépatique. 

Le laboratoire précise que "d'après les données des essais cliniques, ces lésions hépatiques graves sont considérées comme rares et la balance bénéfice/risque du tocilizumab dans les indications approuvées demeure favorable".

Une surveillance hépatique systématique
Ce risque de lésions hépatiques graves conduit à renforcer la surveillance hépatique chez les patients traités avec ROACTEMRA.

Chez ces patients, les taux d'ALAT (alanine aminotransférase) et d'ASAT (aspartate aminotransférase) doivent être contrôlées :
  • toutes les 4 à 8 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement, 
  • puis toutes les 12 semaines par la suite. 

En outre, les patients doivent être sensibilisés à ce risque hépatique, pour une prise en charge rapide de ces lésions. Ils doivent consulter rapidement un médecin en cas de signes et symptômes d'atteinte hépatique.

Instauration du traitement conditionnée par les taux d'ASAT/ALAT
Le traitement par tocilizumab n'est pas recommandé lorsque les taux d'ALAT ou d'ASAT sont supérieurs à 5 fois la limite supérieure de la normale (5 x LSN).

L'instauration d'un traitement par tocilizumab doit être effectuée avec prudence chez les patients présentant des taux d' ALAT ou d'ASAT supérieures à 1,5 x LSN. 

Adaptation du traitement en fonction du bilan hépatique
Si des anomalies des enzymes hépatiques sont identifiées, une modification du traitement de tocilizumab peut être nécessaire (Cf. Tableau I) :
  • réduction de la dose, 
  • interruption ou arrêt du traitement.

Tableau I - Anomalies des enzymes hépatiques : recommandations d'adaptation psologique
Valeur des ALAT/ASAT Conduite à tenir chez les patients atteints de poyarthrite rhumatoïde ou d'arthrite à cellules géantes Conduite à tenir chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique (AJI)
 > 1 à 3 x la LSN (limite supérieure de la normale) Modifier la dose du DMARD (PR) ou des immunomodulateurs associés (ACG), si approprié.
En cas d'augmentations persistantes dans cet intervalle, réduire la fréquence d'injection de ROACTEMRA à une injection toutes les 2 semaines ou interrompre ROACTEMRA jusqu'à la normalisation de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT).
Réinstaurer le traitement à la posologie d'une injection par semaine ou toutes les 2 semaines, en fonction de l'état clinique.
Modifier la dose du MTX associé, si approprié.

En cas d'augmentations persistantes dans cet intervalle, interrompre ROACTEMRA jusqu'à la normalisation des ALAT/ASAT.
 > 3 à 5 x LSN Interrompre le traitement par ROACTEMRA jusqu'à ce que les transaminases soient inférieures à 3 x LSN, puis suivre les recommandations décrites ci-dessus pour les valeurs > 1 à 3 × LSN.
En cas d'augmentations persistantes > 3 x LSN (confirmées par des dosages répétés, cf Mises en garde et Précautions d'emploi), arrêter le traitement par ROACTEMRA.
Modifier la dose du MTX associé, si approprié.
Interrompre le traitement par ROACTEMRA jusqu'à ce que les transaminases soient inférieures à 3 x LSN puis suivre les recommandations décrites ci-dessus pour les valeurs > 1 à 3 x LSN.
 > 5 x LSN Arrêter le traitement par ROACTEMRA. Arrêter le traitement par ROACTEMRA.
Dans l'AJI systémique ou l'AJI polyarticulaire, la décision d'interrompre le traitement par tocilizumab en raison d'une anomalie des paramètres biologiques doit être basée sur l'évaluation médicale au cas par cas des patients.

Ces recommandations de modifications de posologie, déjà existantes, n'ont pas été modifiées suite à l'actualisation des données de sécurité.

Quid du traitement du syndrome de relargage de cytokines ?
ROACTEMRA 20 mg solution à diluer pour perfusion dispose d'une indication dans le traitement du syndrome de relargage de cytokines (SRC) sévère ou menaçant le pronostic vital induit par les traitements par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T) chez l'adulte et chez l'enfant âgé de 2 ans et plus.

Le laboratoire précise que ces nouvelles mesures de renforcement de la surveillance hépatique chez les patients traités par ROACTEMRA ne s'appliquent pas dans cette indication. 

Pour aller plus loin
RoActemra® (tocilizumab) : Risque rare d'atteintes hépatiques graves, y compris d'insuffisance hépatique aiguë nécessitant une greffe (ANSM, 10 juillet 2019)
Lettre du laboratoire aux professionnels de santé - ROACTEMRA (sur le site de l'ANSM, juin 2019)

Sur VIDAL.fr
ROACTEMRA (tocilizumab) : nouvelle présentation en solution injectable SC disponible en ville (27 mai 2015)

Sources : EMA (European Medicines Agency), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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