VERZENIOS (abémaciclib) : nouveau médicament dans la prise en charge du cancer du sein

Par DAVID PAITRAUD -
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VERZENIOS comprimé pelliculé contient de l'abémaciclib, un inhibiteur puissant et sélectif des protéines kinases dépendantes des cyclines 4 et 6 (CDK4 et CDK6).
 
Ce nouveau médicament est indiqué chez les femmes dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, avec récepteurs hormonaux (RH) positifs et récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) négatifs.
Il est utilisé en association à un inhibiteur de l'aromatase ou avec le fulvestrant comme hormonothérapie en première intention, ou chez les femmes ayant été traitées antérieurement par hormonothérapie.
Chez les femmes en pré/périménopause, l'hormonothérapie doit être associée à un agoniste de l'hormone de libération de la lutéinostimuline (LH-RH).

VERZENIOS est disponible à l'hôpital et en ville sous trois dosages : comprimés à 50 mg, 100 mg et 150 mg.
 
La prescription de VERZENIOS est hospitalière, réservée aux spécialistes en oncologie et aux médecins compétents en cancérologie.
VERZENIOS est remboursable à 100 % et agréé aux collectivités dans un périmètre plus restreint que l'indication de l'AMM (Cf. monographie VIDAL- rubrique Prescription/Délivrance/Prise en charge).
VERZENIOS est indiqué dans la prise en charge du cancer du sein localement avancé ou métastatique, RH+/HER2- (illustration).

VERZENIOS est indiqué dans la prise en charge du cancer du sein localement avancé ou métastatique, RH+/HER2- (illustration).


VERZENIOS comprimé pelliculé (abémaciclib) est un nouveau médicament antinéoplasique disponible à l'hôpital et en ville.
Trois dosages sont commercialisés :
50 mg100 mg et 150 mg.

Il est indiqué chez les femmes dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, avec récepteurs hormonaux (RH) positifs et récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) négatifs, en association avec un inhibiteur de l'aromatase ou avec le fulvestrant comme hormonothérapie en première intention, ou chez les femmes ayant été traitées antérieurement par hormonothérapie (Cf. VIDAL Reco "Cancer du sein").
Chez les femmes en pré/périménopause, l'hormonothérapie doit être associée à un agoniste de l'hormone de libération de la lutéinostimuline (LH-RH).


VERZENIOS fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

Un gain en termes de survie sans progression, sans bénéfice actuellement démontré en terme de survie globale, et un surcroît d'effets indésirables
L'abémaciclib est un inhibiteur puissant et sélectif des protéines kinases dépendantes des cyclines 4 et 6 (CDK4 et CDK6).
L'efficacité de l'abémaciclib a été évaluée au cours de 2 études (
Cf. Encadrés 1 et 2) de phase III, randomisées, en double aveugle, chez des femmes ayant un cancer du sein RH+/HER2- localement avancé ou métastatique : 
  • l'étude MONARCH-2 (étude comparative versus placebo, en ajout d'un traitement par fulvestrant) ; 
  • l'étude MONARCH-3 (étude comparative versus placebo, en ajout d'un traitement par un inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien : létrozole ou anastrozole).

Encadré 1 - Etude MONARCH-2 : abémaciclib + fulvestrant versus placebo + fulvestrant
  • N = 669 femmes ménopausées ou pré/périménopausées, en rechute ou progression après une hormonothérapie (adjuvante ou en situation métastatique)
  • Critère de jugement principal : médiane de survie sans progression (SSP) / suivi médian de 19,5 mois
  • Résultat en faveur du groupe abémaciclib : la médiane de SSP a été de 16,4 mois dans le groupe abémaciclib versus 9,3 mois pour le groupe placebo, soit un gain absolu de +7,1 mois en faveur de l'ajout de l'abémaciclib au fulvestrant (HR = 0,553 ; IC95% [0,449 ; 0,681])

Encadré 2 - Etude MONARCH-3 : abémaciclib + inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien (létrozole ou anastrozole) versus placebo + inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien (létrozole ou anastrozole) 
  • N = 493 femmes ménopausées non traitées au préalable pour leur maladie localement avancée ou métastatique
  • Critère de jugement principal : médiane de survie sans progression (SSP) / suivi médian de 26,7 mois
  • Résultat en faveur du groupe abémaciclib : 28,18 mois dans le groupe abémaciclib versus 14,76 mois dans le groupe placebo, soit un gain absolu de +13,4 mois en faveur de l'ajout de l'abémaciclib à un inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien (HR = 0,540 ; IC95% [0,418 ; 0,698])

Dans ces deux études, aucune différence en termes de survie globale (critère secondaire hiérarchisé) n'a été mise en évidence. Des analyses supplémentaires sur la survie gobale sont prévues dans les protocoles.
De même, aucune conclusion ne peut être tirée des résultats concernant la qualité de vie. En particulier, il n'est pas possible de conclure à l'absence de différence en termes de qualité de vie de l'ajout de VERZENIOS à une hormonothérapie par rapport à l'hormonothérapie seule.

Aucune comparaison directe ou indirecte versus les autres traitements du cancer du sein RH+/HER2- avancé, en particulier les autres inhibiteurs de CDK 4/6 (ribociclib et palbociclib) n'a été réalisée.
 
En termes de tolérance, les études MONARCH 2 et 3 ont montré un surcroît d'effets indésirables, notamment de grade > ou égal à 3,  en particulier au plan hématologique, gastro-intestinal et hépato-biliaire (Cf. plus loin : Effets indésirables de VERZENIOS : modalités de surveillance).

Sur la base des études disponibles, la Commission de la Transparence considère que le service médical rendu (SMR) de VERZENIOS est important :
  • en association à un inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien (létrozole ou anastrozole) en première ligne métastatique chez les femmes ayant un cancer diagnostiqué au stade avancé ou en rechute tardive d'une hormonothérapie adjuvante ;
  • en association au fulvestrant en première ligne métastatique chez les femmes en rechute précoce d'une hormonothérapie adjuvante et en deuxième ligne métastatique après une première ligne d'hormonothérapie.

La Commission de la Transparence souligne que VERZENIOS n'a pas de place dans la stratégie thérapeutique, faute de données cliniques :
  • en association à l'exémestane, inhibiteur de l'aromatase stéroïdien ;
  • en association au fulvestrant en première ligne métastatique chez les femmes ayant un cancer diagnostiqué au stade avancé ainsi que chez les femmes en rechute tardive d'une hormonothérapie adjuvante ;
  • chez les femmes non ménopausées ;
  • ou en cas d'atteinte viscérale symptomatique menaçant le pronostic vital à court terme.

VERZENIOS en pratique
La dose recommandée de l'abémaciclib est de 150 mg 2 fois par jour lorsqu'il est administré en association avec une hormonothérapie. 
Les patientes doivent prendre les doses approximativement aux mêmes heures chaque jour.

VERZENIOS doit être pris de manière continue tant qu'un bénéfice clinique est observé chez la patiente ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

La prise en charge de certains effets indésirables peut conduire à une réduction posologique, voire à une interruption du traitement. 
Les dosages de VERZENIOS à 100 mg et à 50 mg sont utilisés si une réduction de la dose est nécessaire.


Effets indésirables de VERZENIOS : modalités de surveillance 
  • Toxicité hématologique, notamment neutropénie : la numération formule sanguine doit être surveillée avant l'initiation du traitement, toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois, tous les mois pendant les 2 mois suivants et selon les indications cliniques. Avant l'instauration du traitement, une numération des neutrophiles en valeur absolue (NAN) > ou égale à 1500/mm3, une numération plaquettaire > ou égale à 100 000/mm3 et un taux d'hémoglobine > ou égal à  8 g/dL sont recommandés. Il doit être demandé aux patientes de rapporter tout épisode de fièvre à leur médecin, leur pharmacien ou leur infirmier/ère.
  • Toxicité digestive, notamment diarrhée : les patientes doivent commencer un traitement avec des agents antidiarrhéiques tels que le lopéramide au premier signe de selles molles, augmenter leur prise de liquides par voie orale et informer leur médecin, leur pharmacien ou leur infirmier/ère. Une modification de la dose est recommandée chez les patientes chez lesquelles survient une diarrhée de grade > ou égal à 2.
  • Toxicité hépatique avec élévation des transaminases : les taux d'ALAT (alanine aminotransférase) et d'ASAT (aspartate aminotransférase) doivent être surveillés avant l'initiation du traitement, toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois, tous les mois pendant les 2 mois suivants et selon les indications cliniques. En fonction du niveau d'élévation de l'ALAT ou de l'ASAT, il peut être nécessaire de modifier la dose d'abémaciclib.
  • Evènements cardiovasculaires, notamment thrombo-embolie veineuse : les patientes doivent être surveillées afin de détecter d'éventuels signes et symptômes de thromboses veineuses profondes et d'embolies pulmonaires et les traiter de façon médicalement appropriée.
  • Infections : les signes et symptômes d'infection doivent être surveillés chez les patientes et doivent être traités de façon médicalement appropriée.

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée. Cette association peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d'abémaciclib, avec un risque accru de toxicité. Si l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 s'avère nécessaire, la dose d'abémaciclib doit être réduite à 100 mg 2 fois par jour.

Conseils aux patients
Le comprimé doit être avalé en entier (sans être mâché, écrasé, ni coupé).
VERZENIOS peut être pris avec ou sans nourriture. Cependant, il ne doit pas être pris avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse (le pamplemousse est un inhibiteur du CYP3A4).
En cas de vomissements ou d'omission d'une dose de VERZENIOS, la patiente doit être informée qu'elle doit prendre la dose suivante à l'heure prévue, sans prise de dose supplémentaire.


Identité administrative
  • Liste I
  • Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement
  • VERZENIOS 50 mg, boîte de 56 comprimés pelliculés dans un étui calendaire, CIP 3400930162965
  • VERZENIOS 100 mg, boîte de 14 comprimés pelliculés dans un étui calendaire, CIP 3400930157701
  • VERZENIOS 100 mg, boîte de 56 comprimés pelliculés dans un étui calendaire, CIP 3400930162989
  • VERZENIOS 150 mg, boîte de 14 comprimés pelliculés dans un étui calendaire, CIP 3400930157732
  • VERZENIOS 150 mg, boîte de 56 comprimés pelliculés dans un étui calendaire, CIP 3400930163009
  • Remboursable à 100 % - Cf. Encadré 3 "Périmètre de prise en charge" (Journal officiel du 8 février 2019 - texte 13)
  • Prix public TTC :
    • 683,52 euros pour les boîtes de 14 comprimés (dosages à 100 et 150 mg)
    • 2 587,83 euros pour les boîtes de 56 comprimés (dosages à 50, 100 et 150 mg)
  • Agrément aux collectivités - Cf. Encadré 3 "Périmètre de prise en charge"(Journal officiel du 8 février 2019 - texte 14)
  • Laboratoire Lilly France
Encadré 3 - Périmètre de prise en charge de VERZENIOS
Chez les femmes ménopausées et sans atteinte viscérale symptomatique menaçant le pronostic vital à court terme dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, avec récepteurs hormonaux (RH) positifs et récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) négatifs :
  • en association à un inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien (létrozole ou anastrozole) en première ligne métastatique chez les femmes ayant un cancer diagnostiqué au stade avancé ou en rechute tardive d'une hormonothérapie adjuvante ;
  • en association au fulvestrant en première ligne métastatique chez les femmes en rechute précoce d'une hormonothérapie adjuvante et en deuxième ligne métastatique après une première ligne d'hormonothérapie.

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - VERZENIOS (HAS, 12 décembre 2018)

Sources : J.O. (Journal Officiel), EMA (European Medicines Agency), HAS (Haute Autorité de Santé), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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Vidal News du 2019-07-11

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