Asthme à éosinophiles sévère : CINQAERO (reslizumab), nouvel anticorps monoclonal inhibiteur d'IL-5

Par Isabelle COCHOIS -
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CINQAERO solution à diluer stérile pour perfusion IV à 10 mg/mL (reslizumab) est un nouvel anticorps monoclonal inhibiteur de l'interleukine 5 humaine (IL-5) indiqué chez l'adulte dans le traitement de l’asthme à éosinophiles sévère et réfractaire.
Il s’agit d’un traitement additionnel, proposé en cas de contrôle insuffisant par les corticostéroïdes inhalés à dose élevée, associés à un autre médicament destiné au traitement continu de fond. 

Le reslizumab est le deuxième anti-IL-5 à disposer d’une indication dans l’asthme éosinophilique après le mépolizumab (NUCALA), commercialisé en février 2018. 

CINQAERO doit être prescrit par des médecins expérimentés dans le diagnostic et la prise en charge de l'asthme sévère.

Il est administré par voie intraveineuse, en perfusion toutes les 4 semaines. 
Deux présentations sont disponibles : en flacon de 2,5 mL ou de 10 mL.
La posologie doit tenir compte du poids du patient. 

CINQAERO est soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.
Sa prescription initiale et son renouvellement sont réservés aux spécialistes en pneumologie.

Il est agréé aux collectivités uniquement dans le traitement additionnel de l'asthme sévère réfractaire à éosinophiles chez les adultes répondant à des critères précis (décrits dans l'article ci-dessous).

Dans ces situations, la Commission de la Transparence
 estime que CINQAERO apporte un service médical rendu (SMR) important et une amélioration du SMR mineure (ASMR IV), sur la base d'études menées versus placebo ayant démontré la supériorité de cet anti-IL-5 en termes d'amélioration du VEMS et de diminution des exacerbations (avis du 19 juillet 2017).
La gravité de l’asthme sévère est liée à la survenue d’exacerbations qui nécessitent une intervention médicale d’urgence (illustration).

La gravité de l’asthme sévère est liée à la survenue d’exacerbations qui nécessitent une intervention médicale d’urgence (illustration).


Nouvel anticorps monoclonal inhibiteur de l'IL-5
CINQAERO solution à diluer stérile pour perfusion IV à 10 mg/mL (reslizumab) est une nouvelle spécialité hospitalière indiquée chez l'adulte en traitement additionnel de l'asthme éosinophilique sévère (Cf. Encadré 1), insuffisamment contrôlé par les corticostéroïdes inhalés à dose élevée associés à un autre médicament destiné au traitement continu de fond (Cf. VIDAL Reco "Asthme de l'adulte").
 
Encadré 1 - Catégories phénotypiques potentielles d'asthme selon Wenzel
(Lancet 2006, abstract sur PubMed.gov)
  • Selon la clinique : en fonction de la sévérité, de la propension aux exacerbations, du degré d'obstruction bronchique, de la résistance au traitement, de l'âge de début de la maladie.
  • Selon les facteurs déclenchants : par l'aspirine ou les AINS, par des allergènes environnementaux, par des irritants ou des allergènes professionnels, par les menstruations, par l'exercice physique. 
  • Selon les mécanismes inflammatoires mis en jeu : éosinophilique, neutrophilique, ou paucigranulocytique. 

Le principe actif de CINQAERO, le reslizumab (Cf. Encadré 2), est un anticorps monoclonal inhibiteur de l'interleukine-5 humaine (IL-5), le 2e de cette classe thérapeutique à être indiqué dans l'asthme à éosinophiles sévère, après le mépolizumab (NUCALA) commercialisé en février 2018 (notre article du 27 février 2018).
 
Encadré 2 - Mécanisme d'action du reslizumab
Le reslizumab se lie spécifiquement à l'IL-5 et interfère avec la liaison de l'IL-5 à son récepteur de surface cellulaire.
L'IL-5 est une cytokine impliquée dans la différenciation, la maturation, le recrutement et l'activation des éosinophiles humains.
Le reslizumab se lie à l'IL-5 humaine avec une affinité de l'ordre du picomolaire, bloquant ainsi sa fonction biologique, ce qui a pour conséquence de réduire la survie et l'activité des éosinophiles.

CINQAERO est disponible sous 2 présentations de même concentration, 10 mg/mL : 
  • l'une en flacon de 2,5 mL de solution, soit 25 mg de reslizumab par flacon, 
  • l'autre en flacon de 10 mL de solution, soit 100 mg de reslizumab par flacon.

CINQAERO fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

CINQAERO améliore le VEMS et réduit les exacerbations d'asthme vs placebo
Dans son avis du 19 juillet 2017, la Commission de la transparence a évalué l'efficacité et la tolérance de CINQAERO dans le traitement de l'asthme à éosinophiles sur la base principalement de trois études cliniques de phase III, versus placebo :
  • une étude (3081) ayant évalué l'efficacité de 2 doses de reslizumab 0,3 mg/kg et 3 mg/kg sur l'évolution du volume expiratoire maximal en une seconde (VEMS) après 16 semaines (critère de jugement principal), soit 3 administrations. Selon les résultats de cette étude, la variation du VEMS au cours des 16 semaines a été supérieure dans les bras reslizumab 3,0 mg/kg et 0,3 mg/kg comparativement au placebo. L'effet était plus marqué pour les patients du bras reslizumab 3,0 mg/kg que pour ceux du bras 0,3 mg/kg (CfTableau I) ;

Tableau I - Variation du VEMS au cours des 16 semaines (étude 3081)
Bras Placebo 
N = 105
Reslizumab 
0,3 mg/kg 
N = 104
Reslizumab 
3,0 mg/kg
N = 106
Moyenne ajustée, litres  0,126 0,242 0,286
Différence (reslizumab – placebo) (ES), IC95%   0,115
[0,016 ; 0,215]
0,160
[0,060 ; 0,259]
p   0,0237 0,0018
 
  • deux études (3082 et 3083) de même méthodologie ayant évalué l'efficacité du reslizumab 3 mg/kg administré toutes les 4 semaines sur la réduction des exacerbations d'asthme (critère de jugement principal) pendant 52 semaines. Selon les résultats de ces deux études après 52 semaines de traitement, la réduction de la fréquence des exacerbations a été supérieure dans le groupe reslizumab comparativement au placebo (Cf. Tableau II). 

Tableau II -  Fréquence des exacerbations cliniquement significatives à la semaine 52
(études 3082 et 3083 - population randomisée) 
    Fréquence des exacerbations d'asthme
Etudes Groupes de traitement Patients ayant eu au moins
1 exacerbation d'asthme, n (%)
Taux d'exacerbation ajusté
IC95%
Rapport des taux d'exacerbation (reslizumab vs. placebo) IC95% P
3082 Bras Placebo
N = 244
132 (54,1) 1,8036
[1,3715 ; 2,3720]
0,5010
[0,3726 ; 0,6737]
< 0,0001
Bras Reslizumab
N = 245
92 (37,6) 0,9037
[0,6778 ; 1,2048]
3083 Bras Placebo
N = 232
105 (45,3) 2,1147
1,3291 ; 3,3645]
0,4063
[0,2819 ; 0,5855]
< 0,0001
Bras Reslizumab
N = 232
59 (25,4) 0,8591
[0,5488 ; 1,3451]
Analyse groupée Bras Placebo
N = 476
237 (49,8) 1,8118 0,4613
[0,3662 ; 0,5811]
< 0,0001
Bras Reslizumab
N = 477
151 (31,7) 0,8359

Réactions sévères d'hypersensibilité et tumeurs : des risques à surveiller
En termes de tolérance, les événements d'intensité sévère liés au traitement ont été rares, rapportés chez moins de 1 % des patients dans cadre des études cliniques versus placebo.

Le principal risque identifié avec le reslizumab est la survenue de réactions anaphylactiques (3 patients) ; elles ont entraîné l'arrêt du traitement dans les 3 cas et ont évolué favorablement et sans séquelle après leur prise en charge.

Ont également été rapportés avec une fréquence supérieure dans le groupe reslizumab par rapport au groupe placebo, une augmentation transitoire et asymptomatique de la créatinine phosphokinase (CPK) (n = 6 versus n = 2) et des diagnostics de tumeur maligne (19 versus 3).

Parmi les événements indésirables d'intérêt, on notera les réactions sévères d'hypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, les infections parasitaires (helminthes) et les tumeurs.
Ils font l'objet de mesures de réduction des risques dans le cadre du plan de gestion des risques (PGR) européen de CINQAERO. Une étude est prévue pour évaluer la fréquence de survenue des tumeurs chez les patients traités par réslizumab comparativement à celle chez les patients recevant d'autres traitements.


Une place bien définie dans la stratégie thérapeutique de l'asthme à éosinophiles sévère et réfractaire 
En 2017, la HAS (Haute Autorité de santé) a élaboré des recommandations relatives aux anti-IL5, CINQAERO et NUCALA), et à leur place dans le traitement de l'asthme sévère à éosinophiles, par rapport aux traitements de référence.

Dans ces recommandations, la Commission de la Transparence définit les patients susceptibles de bénéficier de reslizumab comme suit :
  • des patients ayant un taux d'éosinophiles sanguins > ou = 400 cellules/µL sous corticostéroïdes à l'instauration du traitement ;
ET
  • des patients ayant eu au moins deux épisodes d'exacerbations asthmatiques ayant nécessité un traitement par corticostéroïde oral (> ou = 3 jours chacun) dans les 12 derniers mois malgré un traitement de fond associant des corticostéroïdes inhalés à dose élevée et un bronchodilatateur d'action longue (stade 4/5 GINA) ;
  • OU des patients traités par corticothérapie orale pendant au moins 6 mois au cours des 12 derniers mois.

Dans ces situations, la Commission considère que le service médical rendu (SMR) par CINQAERO est important. Les patients dont l'asthme n'est pas contrôlé en raison d'un traitement de fond inadapté, de problèmes d'observance, de comorbidités ou de facteurs de risque aggravants non pris en charge, n'entrent pas dans ce périmètre.
Dans les autres situations, le SMR de CINQAERO est jugé insuffisant. 

L'amélioration du SMR apportée par CINQAERO est jugée mineure (ASMR IV), comme NUCALA, dans la prise en charge de l'asthme à éosinophiles sévère insuffisamment contrôlé par les corticostéroïdes inhalés à dose élevée associés à un autre médicament destiné au traitement continu de fond.

CINQAERO en pratique : perfusion IV et posologie poids dépendante
CINQAERO doit être prescrit par des médecins expérimentés dans le diagnostic et la prise en charge de l'asthme sévère. 


CINQAERO est administré en perfusion intraveineuse (IV) toutes les 4 semaines.

La dose est adaptée au poids du patient : 
  • chez les patients pesant moins de 35 kg ou plus de 199 kg : la dose recommandée est de 3 mg/kg de poids corporel. Pour définir le volume à prélever dans le ou les flacons, la formule suivante doit être utilisée : 0,3 x poids corporel du patient (kg) ;
  • entre 35 kg et 199 kg : la dose recommandée dépend du poids corporel du patient et ne doit être réajustée qu'en cas de changement significatif de ce poids. Le tableau II ci-dessous, extrait de la monographie VIDAL, présente la correspondance entre le poids, la posologie et le nombre de flacons à utiliser. 
Tableau I - Posologie et nombre de flacons correspondants* à utiliser chez les patients pesant entre 35 kg et 199 kg
Poids corporel
(kg)
Dose totale de reslizumab
(mg) 
Nombre de flacons correspondants à utiliser**
Flacons contenant 10 mL de solution à diluer (100 mg de reslizumab) Flacons contenant 2,5 mL de solution à diluer (25 mg de reslizumab)
35 - 41 100 1 0
42 - 49 125 1 1
50 - 58  150  1 2
59 - 66  175  1 3
67 - 74  200  2 0
75 - 83  225  2 1
84 - 91  250  2 2
92 - 99  275  2 3
100 - 108  300  3 0
109 - 116  325  3 1
117 - 124  350  3 2
125 - 133  375  3 3
134 - 141  400  4 0
142 - 149  425  4 1
150 - 158  450  4 2
159 - 166  475  4 3
167 - 174  500  5 0
175 - 183  525  5
184 - 191*** 550  5 2
192 - 199*** 575  5 3
*  Cette posologie correspond à une dose maximale de 3 mg/kg.
**  Il convient d'utiliser le volume nominal des flacons (10 mL ou 2,5 mL dans chaque flacon).
***  Aucune étude n'a été réalisée chez les patients pesant plus de 188 kg.
 
CINQAERO est un traitement au long cours. Une réévaluation du traitement doit être réalisée au moins une fois par an, en tenant compte de la sévérité de la maladie et du niveau de contrôle des exacerbations d'asthme.
 
  • Préparation de CINQAERO
La solution de CINQAERO doit toujours être diluée avant d'être utilisée, et administrée en perfusion intraveineuse.
Le volume prélevé de CINQAERO est dilué dans une poche pour perfusion contenant 50 mL de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).

La solution diluée est ensuite administrée par perfusion intraveineuse de 20 à 50 minutes en utilisant un filtre de perfusion stérile, apyrogène, à usage unique et perméable aux protéines (0,2 µm). 

 
  • Surveillance pendant le traitement
La surveillance du patient doit permettre de détecter la survenue de réactions systémiques aiguës, incluant des réactions anaphylactiques, pendant la perfusion ou dans les 20 minutes suivantes. 
Si une réaction apparaît, l'administration de reslizumab doit être immédiatement interrompue, et définitivement arrêté.
Une prise en charge adaptée doit être mis en place.

Identité administrative
  • Liste I
  • Prescription initiale hospitalière annuelle
  • Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en pneumologie
  • Boîte de 1 flacon de 2,5 mL (25 mg), CIP 3400930096123
  • Boîte de 1 flacon de 10 mL (100 mg), CIP 3400930067383
  • Agrément aux collectivités uniquement un périmètre restreint d'indication (Cf. Encadré) (Cf. Journal officiel du 11 juillet 2018 - texte 27)
  • Laboratoire Teva Santé
Encadré - Agrément aux collectivités : périmètre de prise en charge
Traitement additionnel de l'asthme sévère réfractaire à éosinophiles chez les adultes répondant aux critères suivants :
  • un taux d'éosinophiles sanguins > ou = 400 cellules/µL sous corticostéroïdes à l'instauration du traitement ;
Et
  • au moins deux épisodes d'exacerbations asthmatiques ayant nécessité un traitement par corticostéroïde oral (> ou = 3 jours chacun) dans les 12 derniers mois malgré un traitement de fond associant des corticostéroïdes inhalés à dose élevée et un bronchodilatateur d'action longue (stade 4/5 GINA) ; 
  • ou un traitement par corticothérapie orale pendant au moins 6 mois au cours des 12 derniers mois.
Les patients dont l'asthme n'est pas contrôlé en raison d'un traitement de fond inadapté, de problèmes d'observance, de comorbidités ou de facteurs de risque aggravants non pris en charge n'entrent pas dans ce périmètre.

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - CINQAERO (HAS, 19 juillet 2017)
Quelle place pour Cinqaero et Nucala dans le traitement de l'asthme sévère ? Fiche Bon Usage du Médicament (HAS, 17 novembre 2017)

Sources : J.O. (Journal Officiel), EMA (European Medicines Agency), HAS (Haute Autorité de Santé), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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Vidal News du 2019-03-14

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