Asthme sévère réfractaire à éosinophiles : NUCALA (mépolizumab), premier anticorps monoclonal inhibiteur d'IL-5

Par DAVID PAITRAUD -
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NUCALA 100 mg poudre pour solution injectable est un nouvel anti-asthmatique indiqué chez l’adulte en traitement additionnel dans l'asthme sévère réfractaire à éosinophiles

NUCALA (
mépolizumab) est le premier représentant d'une nouvelle classe thérapeutique d'anticorps monoclonaux humanisés qui ciblent l'interleukine 5 humaine.

Evalué par la Commission de la transparence en juin 2016, le service médical rendu de NUCALA a été jugé important et l'amélioration du SMR mineure (ASMR IV) uniquement chez les patients présentant un taux d'éosinophiles sanguins supérieur ou égal 300/µL dans les 12 derniers mois et au moins un des deux critères suivants :
  • au moins deux épisodes d'exacerbations asthmatiques ayant nécessité un traitement par corticoïde oral (> ou = 3 jours chacun) dans les douze derniers mois malgré un traitement de fond associant des corticoïdes inhalés à dose élevée et un bronchodilatateur d'action longue (LABA) (stade 4/5 GINA) ;
  • ou un traitement par corticothérapie orale pendant au moins six mois au cours des douze derniers mois.

Dans cette indication, qui représente 60 000 patients environ, NUCALA est remboursable à 65 % en ville (hors affections longue durée) selon la procédure des médicaments d’exception, et agréé aux collectivités
Le prix de vente au public de NUCALA (hors honoraire de dispensation) s'élève à 1027,37 euros le flacon de 100 mg. 
La dose recommandée de mépolizumab est de 100 mg, administrée une fois toutes les 4 semaines
exclusivement par injection sous-cutanée par un professionnel de santé.

La prescription de NUCALA est réservée aux spécialistes en pneumologie.
La prescription initiale est annuelle et hospitalière.
NUCALA est un nouvel anti-asthmatique indiqué chez l’adulte en traitement additionnel dans l'asthme sévère réfractaire à éosinophiles (illustration).

NUCALA est un nouvel anti-asthmatique indiqué chez l’adulte en traitement additionnel dans l'asthme sévère réfractaire à éosinophiles (illustration).


Premier anticorps monoclonal humanisé anti-IL5
NUCALA 100 mg poudre pour solution injectable
(mépolizumab) est un nouvel antiasthmatique injectable par voie sous-cutanée indiqué chez l'adulte, en traitement additionnel, dans l'asthme sévère réfractaire à éosinophiles (Cf. VIDAL Reco « Asthme de l'adulte »).

Son principe actif, le mépolizumab, est un nouvel anticorps monoclonal humanisé qui cible l'interleukine-5 humaine (Cf. Encadré 1).

 
Encadré 1 - Mécanisme d'action du mépolizumab
Le mépolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG1, kappa), qui cible l'interleukine-5 (IL-5) humaine avec une affinité et une spécificité élevées.

L'IL-5 est la principale cytokine intervenant dans la croissance et la différenciation, le recrutement, l'activation et la durée de vie des éosinophiles. Le mépolizumab inhibe l'activité biologique de l'IL-5 à une concentration nanomolaire en bloquant la liaison de l'IL-5 à la chaîne alpha du complexe récepteur de l'IL-5 exprimé sur la surface cellulaire des éosinophiles.
Il inhibe ainsi la voie de signalisation de l'IL-5 et réduit la production et la durée de vie des éosinophiles.

NUCALA fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité (Cf. Infos Pratiques VIDAL - Médicaments sous surveillance renforcée).
Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté (Cf. ANSM - Comment déclarer un effet indésirable ?). 

Une réduction significative et cliniquement pertinente des exacerbations d'asthme versus placebo
Dans son avis du 21 septembre 2016, la Commission de la transparence a évalué l'efficacité du mépolizumab sur la base de 3 études cliniques randomisées en double aveugle versus placebo conduite chez des patients dont l'asthme n'était pas contrôlé par leur traitement de fond, incluant au minimum des corticoïdes inhalés à forte dose en association (bêta-2 agoniste de longue durée d'action
, antileucotriène ou théophylline) avec ou sans corticoïde oral (CO), sur une période allant de 24 à 52 semaines :
  • DREAM (Pavord ID et al, The Lancet 2012), une étude de phase IIb/III de recherche de dose (616 patients) ayant montré une diminution des exacerbations cliniques significatives d'asthme après 52 semaines dans les groupes mépolizumab (75, 250 et 750 mg administrés par voie IV toutes les 4 semaines) comparativement au placebo : 1,15 à 1,46 exacerbations/an dans les groupes mépolizumab versus 2,40 dans le groupe placebo, soit une réduction du risque d'exacerbations de 39 % à 52 % selon les dosages correspondant à environ une exacerbation évitée en moyenne par an par patient sous mépolizumab par rapport au placebo. Il n'a pas été observé de relation dose-réponse.
  • MENSA (Ortega HG et al, The NEJM 2014), une étude de phase (n = 576) ayant montré une diminution des exacerbations cliniques d'asthme après 32 semaines dans les bras mépolizumab (75 mg IV et 100 mg SC) comparativement au placebo : 0,83 à 0,93 exacerbation/an dans les groupes mépolizumab versus 1,74  dans le groupe placebo, soit une réduction du risque d'exacerbations de 47 % à 53 % selon les dosages correspondant à environ une exacerbation évitée en moyenne par an et par patient sous mépolizumab par rapport au placebo.
  • SIRIUS (Bel EH et al, The NEJM 2014), une étude de phase III ayant évalué l'efficacité de mépolizumab sur l'épargne cortisonique après 24 semaines chez 135 patients atteints d'asthme sévère non contrôlé à éosinophiles. Le mépolizumab a été associé à une diminution modeste des doses de corticoïde oral (CO) : la dose de CO a été diminuée chez 64 % des patients du groupe mépolizumab versus 44 % dans le groupe placebo (OR = 2,39 ; IC 95 % [1,25 ; 4,46]) et 54 % (37/69) des patients du groupe mépolizumab ont atteint une dose de CO < ou = 5 mg/jour versus 32 % (21/66) dans le groupe placebo (OR = 2,45 ; IC 95 % [1,12 ; 5,37]). 

En termes de tolérance, le mépolizumab n'a pas été associé, dans le cadre de ces études cliniques, à une majoration du risque d'infections, de réactions systémiques (allergiques ou non) et de cancers.
Concernant les anticorps anti-mépolizumab, l'incidence a été de 6 % pour le mépolizumab 100 mg SC et 2 % pour toutes les formes IV combinées

NUCALA n'a pas été comparé au premier anticorps monoclonal ciblé sur les IgE, XOLAIR (omalizumab), dont l'indication dans l'asthme allergique ne couvre pas le même phénotype d'asthme (les populations ciblées par ces deux médicaments se recouvrent cependant partiellement). 

Une nouvelle alternative thérapeutique dans l'asthme sévère réfractaire à éosinophile
Sur la base des résultats disponibles, la Commission de la transparence considère que NUCALA est une nouvelle alternative thérapeutique chez les patients atteints d'un asthme sévère réfractaire à éosinophiles.

Elle estime que le service médical rendu (SMR) par NUCALA est important et l'améliration du SMR mineure (ASMR IV), uniquement en traitement additionnel dans l'asthme sévère réfractaire à éosinophiles chez les adultes répondant aux critères suivants :
  • un taux d'éosinophiles sanguins > ou = 300/µL dans les douze derniers mois ;
  • ET
    • au moins deux épisodes d'exacerbations asthmatiques ayant nécessité un traitement par corticoïde oral (> ou = 3 jours chacun) dans les 12 derniers mois malgré un traitement de fond associant des corticoïdes inhalés à dose élevée et un bronchodilatateur d'action longue (LABA) (stade 4/5 GINA) ;
    • OU traités par corticothérapie orale pendant au moins 6 mois au cours des 12 derniers mois.

Les patients dont l'asthme n'est pas contrôlé en raison d'un traitement de fond inadapté, de problèmes d'observance, de comorbidités ou de facteurs de risque aggravants non pris en charge, n'entrent pas dans ce périmètre.

NUCALA en pratique : 1 injection par mois exclusivement SC par un professionnel de santé
NUCALA doit être prescrit par des médecins expérimentés dans le diagnostic et la prise en charge de l'asthme sévère réfractaire à éosinophiles. La prescription est réservée aux spécialistes en pneumologie

Chez le patient adulte (pas d'indication chez l'enfant et l'adolescent), la dose recommandée de mépolizumab est de 100 mg (1 mL de solution injectable reconstituée conformément à la procédure), administrée par voie sous-cutanée 1 fois toutes les 4 semaines (Cf. Encadré 2).

Encadré 2 - Instructions pour l'injection de NUCALA
L'injection de NUCALA est exclusivement sous-cutanée, réalisée par un professionnel de santé
NUCALA peut être injecté soit dans la partie supérieure du bras, soit au niveau de la cuisse ou de l'abdomen.

Avant l'administration, la solution injectable doit être reconstituée à partir de la poudre, avec de l'eau ppi (eau pour préparations injectables).
La procédure de reconstitution est décrite dans la monographie VIDAL de NUCALA (Rubrique Modalités Manipulation/Elimination).

Une fois reconstituée, la solution doit être utilisée immédiatement
Pour l'injection sous-cutanée, il est recommandé d'utiliser une seringue graduée de 1 mL en polypropylène munie d'une aiguille à usage unique de 13 mm (0,5 pouce) et de calibre 21 à 27 gauges.

A noter que la seringue pour l'injection et le solvant pour la reconstitution de NUCALA ne sont pas fournis dans le conditionnement.

NUCALA est destiné à un traitement au long cours
La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée par le médecin au minimum une fois par an, selon un rythme déterminé en fonction de la gravité de la maladie du patient et du niveau de contrôle des exacerbations.

Identité administrative
  • Liste I
  • Prescription initiale hospitalière annuelle : prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en pneumologie
  • Boîte de 1 flacon, CIP 3400930038352
  • Prix public TTC = 1 027,37 euros
  • Remboursable à 65 % selon la procédure des médicaments d'exception : prescription en conformité avec la fiche d'information thérapeutique (Journal officiel du 8 février 2018 - texte 19)
  • Agrément aux collectivités (Journal officiel du 8 février 2018 - texte 20)
Périmètre de prise en charge 
Traitement additionnel dans l'asthme sévère réfractaire à éosinophiles chez les adultes répondant aux critères suivants :
  • un taux d'éosinophiles sanguins supérieur ou égal à 300/µL dans les douze derniers mois ; 
ET
  • au moins deux épisodes d'exacerbations asthmatiques ayant nécessité un traitement par corticoïde oral (supérieur ou égal à 3 jours chacun) dans les douze derniers mois malgré un traitement de fond associant des corticoïdes inhalés à dose élevée et un bronchodilatateur d'action longue (LABA) (stade 4/5 GINA) ;
  • OU un traitement par corticothérapie orale pendant au moins six mois au cours des douze derniers mois.
Les patients dont l'asthme n'est pas contrôlé en raison d'un traitement de fond inadapté, de problèmes d'observance, de comorbidités ou de facteurs de risque aggravants non pris en charge n'entrent pas dans ce périmètre. 
  • Laboratoire GlaxoSmithKline

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la transparence - NUCALA (HAS, 22 juin 2016)
Quelle place pour CINQAERO et NUCALA dans le traitement de l'asthme sévère ? - Fiche de bon usage du médicament (HAS, décembre 2017)


Les études pivots
Ian D Pavord et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM) : a multicentre, double-blind, placebocontrolled trial. The Lancet 2012 ; 380 : 651-9
Hector G. Ortega et al. Mepolizumab Treatment in Patients with Severe Eosinophilic Asthma (MENSA). The New England Journal of Medicine 2014 ; vol. 371 : 1198-1207
Elisabeth H. Bel et al. Oral Glucocorticoid-Sparing Effect of Mepolizumab in Eosinophilic Asthma (SIRIUS). The New England Journal of Medicine 2014 ; vol. 371 : 1189-1197

Sources : J.O. (Journal Officiel), EMA (European Medicines Agency), HAS (Haute Autorité de Santé), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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Vidal News du 2018-06-21

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