Leucémie lymphoïde chronique : passage en ville du premier inhibiteur de BCL-2, VENCLYXTO (vénétoclax)

Par DAVID PAITRAUD -
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Premier inhibiteur de BCL-2 (B Cell Lymphoma 2), une protéine anti-apoptotique, VENCLYXTO comprimé pelliculé (vénétoclax) est indiqué dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC), en monothérapie :
  • en présence d’une délétion 17p ou mutation TP53 :
    • chez les patients inéligibles à un inhibiteur du récepteur antigénique des cellules B (indication non remboursable),
    • chez les patients en échec à un inhibiteur du récepteur antigénique des cellules B (indication remboursable) ;
  • en l’absence de délétion 17p ou mutation TP53 chez les patients en échec à la fois à une chimio-immunothérapie et à un inhibiteur du récepteur antigénique des cellules B (indication remboursable).

Commercialisé à l’hôpital depuis février 2017, VENCLYXTO peut désormais être délivré en pharmacie de ville.
Trois dosages sont disponibles : 10 mg, 50 mg et 100 mg.

Le traitement par VENCLYXTO comporte une phase de titration de 5 semaines où la posologie est augmentée graduellement 
afin de diminuer progressivement la masse tumorale (réduction tumorale) et ainsi de réduire le risque de syndrome de lyse tumorale (SLT).
Des mesures additionnelles (hydratation, hospitalisation, surveillance biologique) sont également mises en place en prophylaxie du SLT.

VENCLYXTO est remboursable à 100 % et agréé aux collectivités dans les indications où son SMR (service médical rendu) est jugé important par la Commission de la transparence (et précisées au début de ce résumé).

Selon les dosages et le nombre de comprimés, le prix public de VENCLYXTO est compris entre 79,97 euros (14 comprimés à 10 mg) et 5 490,37 euros (112 comprimés à 100 mg).
Essentiellement métabolisé par le CYP3A, VENCLYXTO ne doit pas être consommé avec des produits à base de pamplemousse, d'oranges amères et de carambole car ils contiennent des inhibiteurs du CYP3A (illustration).

Essentiellement métabolisé par le CYP3A, VENCLYXTO ne doit pas être consommé avec des produits à base de pamplemousse, d'oranges amères et de carambole car ils contiennent des inhibiteurs du CYP3A (illustration).


Passage en ville de VENCLYXTO, 1er inhibiteur de BCL-2
Commercialisé depuis février 2017 à l'hôpital, VENCLYXTO comprimé pelliculé (vénétoclax) peut désormais être délivré en pharmacie de ville
 
Premier inhibiteur de BCL-2 (Cf. Encadré 1), VENCLYXTO est indiqué en monothérapie dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) :
  • en présence de délétion 17p (7 à 10 % des patients en 1re ligne de traitement, associée à la perte du gène suppresseur de tumeur p53, plus fréquente dans les LLC de mauvais pronostic) ou de mutation TP53 chez les patients adultes inéligibles ou en échec à un inhibiteur du récepteur antigénique des cellules B (ibrutinibidélalisib) ;
  • en l'absence de délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients adultes en échec à la fois à une chimio-immunothérapie et à un inhibiteur du récepteur antigénique des cellules B.
 
Encadré 1 - Le vénétoclax : premier inhibiteur de BCL-2 (BH3 mimétiques)
Le vénétoclax est le premier représentant d'une nouvelle classe pharmacologique, les inhibiteurs de BCL-2 (B Cell Lymphoma 2).
Cette protéine anti-apoptotique est fréquemment surexprimée, notamment dans les leucémies lymphoïdes chroniques.
L'inhibition de BCL-2 par VENCLYXTO entraîne le relargage de protéines pro-apoptotiques et déclenche la mort des cellules malignes.

SMR important ou insuffisant selon les indications, ASMR V
VENCLYXTO dispose d'une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne conditionnelle qui repose sur les résultats de 2 études de phase II non comparatives où le vénétoclax était utilisé en monothérapie selon le schéma de titration de dose sur 5 semaines,  recommandé dans l'AMM :
  • l'étude M13-982 (The Lancet Oncology, 2016) réalisée chez 107 patients ayant une LLC, en rechute ou réfractaire, et porteurs d'une délétion 17p ou mutation TP53, antérieurement traités par 3 traitements en moyenne. Une cohorte de tolérance de 51 patients a été ajouté, dont 5 patients étaient non préalablement traités et porteurs d'une délétion 17p ou mutation TP53 ;
  • l'étude M14-032 (non publiée) réalisée chez 64 patients ayant une LLC en rechute ou réfractaire à un traitement par ibrutinib (n = 43) et/ou idelalisib (n = 21), porteurs ou non d'une délétion 17p ou mutation TP53. 
 
Le critère de jugement principal était le taux de réponse global défini comme la proportion de patients obtenant au cours du traitement une réponse complète, réponse complète avec récupération médullaire incomplète, réponse partielle ou réponse partielle nodulaire.

Sur la base des résultats de ces études (Cfavis du 7  juillet 2017), la Commission de la transparence considère que VENCLYXTO en monothérapie :
  • est un traitement de recours :
    • dans la LLC avec délétion 17p ou mutation TP53 chez des patients en échec à un inhibiteur du récepteur antigénique des cellules B (2e ligne et plus),
    • dans la LLC sans délétion 17p ou mutation TP53 chez des patients en échec à la fois à une chimio-immunothérapie et à un inhibiteur du récepteur antigénique des cellules B (3e ligne et plus),
    • dans ces deux indications, le service médical rendu (SMR) de VENCLYXTO est important ;
  • n'a pas de place dans la LLC avec délétion 17p ou mutation TP53 non précédemment traitée (1re ligne) et chez des patients inéligibles à un inhibiteur du récepteur antigénique des cellules B, en raison :
    • des données très limitées qui reposent sur 5 patients, issus d'une cohorte de tolérance, et vraisemblablement tous éligibles à l'ibrutinib au regard des critères inclusion/non inclusion de l'étude M13-982,
    • du risque de syndrome de lyse tumorale observé à l'instauration du traitement malgré le schéma de titration sur 5 semaines pouvant nécessiter des hospitalisations,
    • du profil de tolérance marqué notamment par des troubles hématologiques (neutropénies),
    • de la présence d'une alternative disposant d'une AMM chez les patients inéligibles à ibrutinib (idelalisib + rituximab),
    • de la difficulté à identifier des patients qui seraient inéligibles à idelalisib + rituximab et donc de fait à l'ibrutinib (Cf. Monographie VIDAL des spécialités à base d'idelalisib et des spécialités à base de rituximab) ;
    • dans cette indication, le SMR est insuffisant.

La Commission considère que VENCLYXTO, en monothérapie, n'apporte pas d'amélioration de SMR dans la stratégie de prise en charge de la LLC dans les indications étudiées (ASMR V).

L'attention des professionnels de santé est attirée sur le métabolisme du vénétoclax, essentiellement par le CYP3A : un traitement concomitant avec des substrats du CYP3A (Cf. Interactions médicamenteuses et cytochrome sur le site de l'ANSM) peut entraîner des effets indésirables graves et  accroître le risque de SLT en début de traitement par VENCLYXTO.


Bon usage de VENCLYXTO : importance de la titration de dose en initiation de traitement
Lors de l'initiation du traitement par VENCLYXTO, le respect du schéma posologique par escalade de dose est très important. 
La dose doit être augmentée progressivement sur une période de 5 semaines pour diminuer progressivement la masse tumorale (réduction tumorale) et ainsi réduire le risque de syndrome de lyse tumorale (SLT).

A ce titre, VENCLYXTO est disponible en 3 dosages : 

- VENCLYXTO 10 mg,
- VENCLYXTO 50 mg,
- VENCLYXTO 100 mg.

La dose initiale est de 20 mg de vénétoclax 1 fois par jour pendant 7 jours.
A partir de la semaine 5, la dose est parvenue à 400 mg 1 fois par jour (Cf. Tableau I). 
 
Tableau I - Schéma de titration de dose
Semaine Dose quotidienne de vénétoclax
1 20 mg
2 50 mg
3 100 mg
200 mg
A partir de la semaine 5 400 mg

Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou intolérance du patient.
               
  • Le syndrome de lyse tumorale
Du fait de son mode d'action, le vénétoclax peut provoquer une réduction tumorale rapide et entraîner ainsi un risque de syndrome de lyse tumorale (Cf. Encadré 2). 
 
Encadré 2 - Le syndrome de lyse tumorale en bref
Le syndrome de lyse tumorale (SLT) consiste en la destruction massive des cellules tumorales, conduisant au relargage dans la circulation de leur contenu, à l'origine d'une hyperuricémie, d'une hyperkaliémie, d'une hyperphosphatémie et d'une hypocalcémie secondaire
Le risque majeur est l'insuffisance rénale aiguë soit par précipitation de cristaux phosphocalciques, soit par néphropathie uratique.

Les facteurs de risque accru de SLT sont : 
- une masse tumorale importante,
- une altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 80 mL/min).
Ce risque diminue au fur et à mesure que la masse tumorale se réduit avec le traitement. 
 
  • Mesures additionnelles pour prévenir le risque de SLT
Outre l'augmentation progressive de la dose sur 5 semaines, les mesures additionnelles suivantes doivent être respectées pour prévenir la survenue d'un SLT :
  • avant l'instauration du traitement
    • évaluation de la masse tumorale, incluant un examen radiologique (TDM par exemple),
    • évaluation des paramètres biochimiques sanguins (potassium, acide urique, phosphore, calcium et créatinine) et correction si besoin,
  • avant et pendant la phase de titration
    • hydratation des patients : boire 1,5 à 2 L d'eau par jour, en commençant 2 jours avant la première dose puis 2 jours avant chaque augmentation de dose. L'utilisation de solutés intraveineux peut être envisagée si nécessaire ;
    • administration d'agents hypo-uricémiants si le taux d'acide urique est élevé ou en cas de risque de SLT ;
    • évaluation de la fonction rénale et correction des anomalies ; 
    • hospitalisation si nécessaire le jour de la première dose (recommandé a minima pour l'ensemble des patients, par la Commission de la transparence) et à chaque augmentation de dose.

Les situations qui nécessitent d'adapter le traitement
Plusieurs situations peuvent imposer d'adapter la posologie : 
  • évocation d'un SLT : suspension de l'administration de la dose du lendemain ;
  • survenue d'une toxicité : suspension du traitement et reprise du traitement à une dose inférieure ;
  • administration concomitante de vénétoclax et des inhibiteurs du CYP3A : risque d'augmentation de l'exposition au vénétoclax. L'administration concomitante de vénétoclax avec des inhibiteurs puissants du CYP3A en début de traitement et pendant la phase de titration de dose est contre-indiquée. Elle doit être évitée avec des inhibiteurs modérés du CYP3A en début de traitement et pendant la phase de titration de dose. Si l'administration d'un inhibiteur modéré du CYP3A est nécessaire, la dose initiale de vénétoclax et les doses de la phase de titration doivent être réduites d'au moins 50 %

Conseils à donner aux patients
Le comprimé de VENCLYXTO doit être pris chaque jour, à peu près à la même heure, au cours d'un repas.
Au cours de la phase de titration de dose, le vénétoclax doit être pris le matin pour faciliter la surveillance des valeurs biologiques.

Il est important de rappeler aux patients l'importance de boire entre 1,5 et 2 L d'eau par jour au cours de la phase de titration (en commençant 2 jours avant la première dose). 

La posologie doit être respectée, notamment en phase de titration, afin de limiter le risque de SLT.

La consommation de produits à base de pamplemousse, d'oranges amères et de carambole doit être évitée pendant le traitement par vénétoclax, car ils contiennent des inhibiteurs du CYP3A.

Les préparations à base de millepertuis sont contre-indiquées.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace au cours du traitement par le vénétoclax.

Un accompagnement des pharmaciens
Pour accompagner le passage en officine de VENCLYXTO, le laboratoire AbbVie a mis en place, sur demande, un dispositif de formation à la prise en charge de la LLC et au bon usage du traitement, pour les pharmaciens.

Pour bénéficier de ce service, les pharmaciens peuvent appeler le service clients AbbVie officine.

Identité administrative
  • Liste I
  • Prescription hospitalière, réservée aux spécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladies du sang
  • Surveillance particulière pendant le traitement
  • VENCLYXTO 10 mg, boîte de 14, CIP 3400930077856, prix public TTC = 79,97 euros
  • VENCLYXTO 50 mg, boîte de 7, CIP 3400930077887, prix public TTC = 195,38 euros
  • VENCLYXTO 100 mg :
    • boîte de 7, CIP 3400930077894, prix public TTC = 384,12 euros
    • boîte de 14, CIP 3400930077900, prix public TTC = 747,55 euros
    • boîte de 112, CIP 3400930077917, prix public TTC = 5 490,37 euros
  • Remboursable à 100 % (Journal officiel du 12 juin - texte 15)
  • Agrément aux collectivités (Journal officiel du 12 juin - texte 16)
 
Encadré 3 - Périmètre de prise en charge de VENCLYXTO
En monothérapie, uniquement dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) :
  • en présence de délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients adultes en échec à un inhibiteur du récepteur antigénique des cellules B ;
  • en l'absence de délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients adultes en échec à la fois à une chimio-immunothérapie et à un inhibiteur du récepteur antigénique des cellules B.
 
Encadré 4 - Indication hors périmètre de remboursement  
Traitement de la LLC en présence de délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients adultes inéligibles à un inhibiteur du récepteur antigénique des cellules B.
  • Laboratoire AbbVie

Pour aller plus loin 
Avis de la Commission de la Transparence - VENCLYXTO (HAS, 5 juillet 2017)
Stilgenbauer S, Eichhorst B, Schetelig J, et al. Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 2016 ; 17: 768-78

Sources : J.O. (Journal Officiel), HAS (Haute Autorité de Santé)

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