Cancer de la prostate avancé : LEPTOPROL, implant de leuproréline en seringue préremplie pour administration trimestrielle

Par DAVID PAITRAUD -
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LEPTOPROL 5 mg implant en seringue préremplie est une nouvelle spécialité de leuproréline indiquée chez les patients atteints de cancer avancé de la prostate hormonosensible.

Elle se distingue des autres spécialités de leuproréline par sa galénique sous forme d'implant sous-cutané biodégradable.
L’implant est contenu dans une seringue préremplie ; il est administré tous les 3 mois par voie sous-cutanée dans la paroi abdominale antérieure.

LEPTOPROL est un médicament hybride, dont le référent est ENANTONE LP 11,25 mg microsphères et solution pour usage parentéral (SC ou IM) à libération prolongée.

Dans son avis du 17 mai 2017, la Commission de la transparence considère, sur la base des données disponibles, que la place de LEPTOPROL est la même que celle d'ENANTONE LP 11,25 mg dans la stratégie thérapeutique de prise en charge du cancer de la prostate hormono-dépendant à un stade avancé.
Son SMR (service médical rendu) est jugé important et l'amélioration du SMR absente (ASMR V) par rapport à ENANTONE LP 11,25 mg.


LEPTOPROL est remboursable à 100 % par l’Assurance maladie et agréé aux collectivités.
Son prix public s'élève à 258,57 euros (1 implant).
Un traitement bloquant ou réduisant fortement la production de testostérone permet de freiner l'évolution du cancer de la prostate hormonosensible (illustration).

Un traitement bloquant ou réduisant fortement la production de testostérone permet de freiner l'évolution du cancer de la prostate hormonosensible (illustration).


Première spécialité de leuproréline sous forme d'implant sous-cutané
LEPTOPROL 5 mg implant en seringue préremplie (leuproréline) est un traitement à visée palliative indiqué chez les patients atteints de cancer avancé de la prostate hormonosensible (Cf. VIDAL Reco "Cancer de la prostate").

Il s'agit d'un nouveau médicament hybride à base de leuproréline
 (Cf. Encadré 1) dont le médicament de référence est ENANTONE LP 11,25 mg microsphères et solution pour usage parentéral à libération prolongée.

LEPTOPROL est la première spécialité de leuproréline présentée sous forme d'implant sous-cutané biodégradable conditionné dans une seringue préremplie, sans nécessité de reconstituion préalable avant injection. 

 
Encadré 1 - Mécanisme d'action de la leuproréline
La leuproréline est un analogue de la LHRH, hormone qui contrôle la libération des hormones gonadotropes LH et FSH.
L'administration continue d'acétate de leuproréline entraîne une diminution du nombre et/ou de la sensibilité des récepteurs au niveau de l'hypophyse et par conséquent, une diminution des concentrations de LH, de FSH et de DHT (dihydrotestostérone).
Cette action anti-androgénique permet d'inhiber la croissance des carcinomes de la prostate.

Même place qu'ENANTONE LP 11,25 mg dans la prise en charge du cancer de la prostate hormonodépendant à un stade avancé
Dans son avis du 17 mai 2017, la Commission de la transparence a évalué l'efficacité et la tolérance de LEPTOPROL sur la base des données bibliographiques disponibles pour ENANTONE LP dans le traitement du cancer de la prostate hormono-dépendant à un stade avancé.

Le laboratoire a également fourni des essais spécifiques à LEPTOPROL et notamment :
  • une étude de phase III (2001-33-IMP-8) randomisée, en ouvert, ayant comparé l'efficacité et la tolérance de LEPTOPROL versus ENANTONE LP 11,25 mg (leuproréline en microsphères injectables) après administration d'une dose unique chez des patients atteints d'un cancer de la prostate au stade avancé (n = 59),
  • deux études de phase III, non comparatives, ouvertes, ayant évalué l'efficacité de LEPTOPROL :
    • après administration d'une dose unique (étude n°2001-34-IMP-9) ,
    • après administration de deux doses espacées de 12 semaines (étude n°2003-65-IMP-12) 

S'agissant de l'étude de phase III (2001-33-IMP-8) comparative entre LEPTOPROL et ENANTONE LP 11,25 mg, les critères de jugement principal étaient :
  • la proportion de patients avec un taux de testostérone sérique inférieur ou égal au seuil de castration chimique (testostéronémie inférieure ou égale à 0,5 ng/mL) à la 8e semaine pour deux dosages successifs ;
  • la proportion de patients ayant maintenu une castration chimique à 12 semaines.

Selon les résultats de cette étude, la proportion de patients ayant atteint le seuil de castration chimique à la 8e semaine a été de 94 % (n = 29 ; [81,1 ; 100]) dans le groupe LEPTOPROL et de 79 % (n = 22 ; [62,0 ; 100]) dans le groupe ENANTONE LP
A la semaine 12, ces taux ont été respectivement de 90 % (n=28 ; [76,9 ; 100]) et 75% (n=21 ; [58,1 ; 100]) .

En termes de tolérance, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans cette étude ont été les suivants (Cf. Tableau I) :

 
Tableau I - Evènements indésirables avec une incidence > ou = 2 patients
(population de tolérance)
 
Evénements indésirables LEPTOPROL
N=32
n (%)
ENANTONE LP
N=28
n (%)
Bouffées de chaleur 2 (6,0) 1 (4,0)
Métastases osseuses 1 (3,0) 2 (7,0)
Dysurie 1 (3,0) 2 (7,0)
Perturbation du sommeil 2 (6,0) 0 (0,0)
Fièvre 2 (6,0) 0 (0,0)
Nycturie 0 (0,0) 2 (7,0)
Réaction au site d'injection 0 (0,0) 2 (7,0)

A noter que les réactions au site d'injection n'ont été rapportées que dans le groupe ENANTONE LP. Ces réactions ont été de faible intensité et jugées liées au traitement.

Par ailleurs, les risques importants identifiés et suivis dans le cadre du plan de gestion des risques (PGR) de LEPTOPROL sont les suivants : 
  • exacerbation de la tumeur chez l'homme atteint du cancer de la prostate,
  • changements du statut métabolique (i.e. intolérance au glucose ou détérioration d'un diabète existant),
  • dépression,
  • réduction de la densité osseuse,
  • anaphylaxie.

Sur la base des données disponibles, la Commission a conclu que "la place de LEPTOPROL est la même que celle d'ENANTONE LP 11,25 mg dans la stratégie thérapeutique de prise en charge du cancer de la prostate hormono-dépendant à un stade avancé."

La Commission considère que LEPTOPROL apporte un service médical rendu (SMR) important dans son indication d'AMM sans amélioration du SMR (ASMR V)
 par rapport à ENANTONE LP 11,25 mg microsphères et solution pour usage parentéral (SC ou IM) à libération prolongée.

LEPTOPROL : 1 implant tous les 3 mois
LEPTOPROL est administré 1 fois tous les 3 mois (1 implant tous les 3 mois), par voie sous-cutanée (SC) dans la paroi abdominale antérieure (Cf. Tableau II). 
L'injection est réalisée avec la seringue préremplie contenant l'implant.
Avant l'injection, un anesthésique local peut être administré.

Si, dans des cas exceptionnels, l'administration est reportée dans la limite de 4 semaines, l'effet thérapeutique ne devrait pas être altéré chez la majorité des patients.

 
Tableau II - Schéma d'administration des autres spécialités contenant de la leuproréline dans le cancer de la prostate
ELIGARD poudre et solvant pour solution injectable
ELIGARD 7,5 mg 1 injection SC par mois
ELIGARD 22,5 mg 1 injection SC tous les 3 mois
ELIGARD 45 mg 1 injection SC tous les 6 mois
ENANTONE
ENANTONE LP 11,25 mg
microsphères et solution
pour usage parentéral LP IM/SC
1 injection SC/IM tous les 3 mois
ENANTONE LP 3,75 mg
poudre et solvant
pour suspension injectable LP IM/SC
1 injection SC toutes les 4 semaines
ENANTONE LP SC 30 mg
poudre et solvant
pour suspension injectable LP
en seringue préremplie
1 injection tous les 6 mois
 
  • Lors de l'initiation de LEPTOPROL : associer des anti-androgènes
Chez l'homme, l'administration SC d'acétate de leuproréline provoque une augmentation initiale des taux de LH (hormone lutéinisante) et de FSH (hormone folliculo-stimulante), caractérisée par une augmentation transitoire des concentrations de testostérone et de dihydrotestostérone, d'où la nécessité d'administrer en traitement adjuvant anti-androgène.

La thérapie anti-androgénique adjuvante doit être initiée environ 5 jours avant de débuter LEPTOPROL, afin d'atténuer les séquelles possibles du pic initial de testostérone et l'aggravation des symptômes cliniques.

 
Surveillance associée à LEPTOPROL
La surveillance doit porter sur :
  • l'efficacité du traitement
    • examens cliniques : toucher rectal de la prostate, échographie, scintigraphie osseuse, tomodensitométrie ;
    • examens biologiques : taux des phosphatases et/ou de l'antigène prostatique spécifique (PSA) et la concentration sérique de testostérone. Les taux sériques de PSA et de testostérone totale doivent être déterminés au début et après 3 mois d'utilisation de LEPTOPROL ;
  • certains patients en particulier
    • patients hypertendus,
    • patients diabétiques,
    • patients présentant des antécédents ou des facteurs de risque de prolongation de l'intervalle QT ou patients recevant concomitamment des médicaments pouvant prolonger l'intervalle QT,
    • patients présentant un risque de complications neurologiques, de métastase spinale et d'obstruction de l'appareil urinaire ;
  • les signes cliniques : dépression, fracture.

Efficacité du traitement : concentration de testostérone et taux de PSA
Le cancer de la prostate est sensible aux androgènes lorsque les concentrations de testostérone sont au niveau des valeurs obtenues par castration (inférieures ou égales à 0,5 ng/mL) après 3 mois et que le taux de PSA a diminué. 

Une baisse marquée précoce du taux de PSA (environ 80 % du taux de référence) peut être considérée comme un bon indicateur pronostique de la réponse à long terme à la privation androgénique. Dans ce cas, un traitement hormono-ablatif comme LEPTOPROL est indiqué.

Lorsque les taux de PSA restent inchangés ou ont augmenté chez les patients dépourvus de testostérone, le cancer de la prostate est insensible aux androgènes. 
Dans de tels cas, la poursuite du traitement hormono-ablatif n'est pas adaptée.

Cependant, si le patient a montré une réponse clinique (par exemple une amélioration de la douleur et des symptômes de la dysurie, une réduction de la taille de la prostate), le résultat doit être considéré comme un faux négatif. Dans ces rares cas, l'administration de LEPTOPROL doit être poursuivie pendant encore 3 mois et le taux de PSA doit être revérifié. 

Identité administrative

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la transparence - LEPTOPROL (HAS, 17 mai 2017)

Sources : J.O. (Journal Officiel), HAS (Haute Autorité de Santé), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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Vidal News du 2018-07-19

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