Grippe : la faible efficacité du vaccin liée aux mutations survenant pendant la culture dans des oeufs ?

Par Jean-philippe RIVIERE -
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Durant l’hiver 2016-2017, comme en 2014–2015, l’efficacité du vaccin s’est avérée plus faible que les autres années.
 
Quelle est l’origine de cette défaillance ? Les souches vaccinales de virus A/H3N2 auraient subi une mutation péjorative en se multipliant dans les oeufs en 2014, en sus des mutations subies, comme pour les autres virus, lorsque les épidémies traversent le monde.
 
Selon les travaux d’une équipe de chercheurs américains* publiés en octobre 2017 dans PNAS, cette mutations adaptative est particulièrement gênante : elle affecte la fabrication de l’hémagglutinine en lui ajoutant un sucre ("glycosilation"), ce qui altère la capacité à  fabriquer des anticorps capables de déclencher une bonne réponse immunitaire contre le virus H3N2, d’où une efficacité très faible en 2014 – 2015, lorsque ce virus était majoritaire.
 
En 2016 – 2017, malgré l’inclusion de souches contenant une mutation circulante (Switzerland) dans le vaccin, la baisse d’efficacité a continué, faisant penser à un impact persistant de la mutation de 2014.
 
Des mutations adaptatives récentes survenues lors de la culture sur des oeufs pourraient donc expliquer, au moins en partie, la plus faible efficacité du vaccin lorsque la souche H3N2 domine la pandémie grippale annuelle. 
 
Selon les auteurs*, une autre technique de production des vaccins anti-grippaux utilisant une culture de virus d'insecte, certes coûteuse mais plus rapide à fabriquer, pourrait donc peut-être améliorer significativement l’efficacité protectrice de ce vaccin.
La plupart des souches vaccinales contre la grippe sont cultivés dans des oeufs (illustration).

La plupart des souches vaccinales contre la grippe sont cultivés dans des oeufs (illustration).

 
Pour fabriquer un vaccin antigrippal, les souches vaccinales sont d'abord multipliées par une culture dans des œufs puis purifiées
Depuis les années 40, pour réaliser un vaccin contre la grippe, les souches virales sont cultivées dans des œufs de poule fécondés, propices à leur multiplication et faciles à se procurer. 
 
Comme le précise l'OMS, chaque souche virale est mélangée avec une souche virale standard de laboratoire et les deux sont cultivées ensemble pour produire une souche virale hybride.
 
Le laboratoire producteur du vaccin va donc faire se multiplier ces souches virales hybrides dans des milliers d'œufs de poule fécondés. Puis le blanc d'œuf, qui contient désormais des millions de souches virales hybrides, est récolté et le virus séparé.
 
Ces souches virales hybrides sont ensuite tuées en appliquant des produits chimiques. Les protéines externes des virus sont ensuite purifiées et l'on obtient plusieurs centaines ou milliers de litres de protéines virales purifiées qui constituent les antigènes (principes actifs du vaccin).
 
Puis le vaccin s'obtient en mélangeant les protéines virales purifiées de plusieurs souches virales
Cette opération de multiplication et purification s'effectue avec chaque souche virale préconisée par l'OMS.
 
En 2017, les antigènes recueillis proviennent de 3 souches :
  • souche analogue à A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09 (au lieu de A/California/7/2009 la saison dernière) ;
  • souche analogue à A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2) ;
  • souche B/Brisbane/60/2008 (lignée Victoria).
 
Les fabricants assemblent donc plusieurs extraits de solution d'antigènes purifiés et y ajoutent des adjuvants (destinés à renforcer la réponse immunitaire et donc la fabrication d'anticorps capables de se lier aux virus infectants et de les détruire) pour constituer le vaccin annuel.
 
L'ensemble de ce processus de fabrication est long (au moins 3 mois), ce qui explique que le choix des souches par l'OMS soit effectué au moins 6 mois avant l'hiver suivant.
 
Depuis 2014, lorsque le virus H3N2 circule en majorité pendant l'épidémie de grippe, la protection vaccinale est faible
Le virus H3N2 circule depuis l'hiver 1968 – 1969 ("grippe de Hong Kong", qui a tué environ 1 million de personnes dans le monde et plus de 30 000 en France).
 
Les antigènes de surface de ce virus H3N2 ont donc été introduits dans les vaccins contre la grippe pour éviter ce type de pandémie.

Mais l'efficacité moyenne contre ce virus est moindre que lorsque le virus A/H1N1 circule (comme lors de la fameuse pandémie grippale de 2009-2010) ou un virus de type B, comme l'a montré cette méta-analyse publiée dans le Lancet en avril 2016.
 
En 2014 – 2015 des mutations d'H3N2 se sont produites, en circulant dans le monde et dans les culture d'oeufs
Début janvier 2015, les épidémiologistes américains ont constaté la présence majoritaire d'une souche H3N2 mutée circulante qu'ils ont appelée "Switzerland" (voir notre article de janvier 2015).
 
Cette souche mutée présente aussi le plus souvent une altération des gènes servant à fabriquer la protéine hémagglutinine, un des antigènes de surface utilisés pour les vaccins. 
 
Or l'efficacité vaccinale lors de cet hiver a été estimée à 19 % seulement. Cette faible efficacité a été associée à une forte augmentation du nombre de décès de personnes touchées par grippe.
 
En 2016 – 2017, malgré l'intégration de la souche mutée Switzerland dans le vaccin, l'efficacité s'est avérée plus faible qu'attendu
La souche mutée identifiée en 2014 a été intégrée dans le vaccin 2016 – 2017.
 

Cependant l'efficacité vaccinale s'est à nouveau avérée faible, mais moins qu'en 2014 – 2015 : environ 38 % en Europe, selon les résultats de l'étude I-Move (voir notre article de mars 2017).
 
Pour mémoire, si une personne a 5 % de risque absolu d'attraper la grippe, une efficacité à 38 % équivaut à une baisse du risque absolu de 38 x 5 / 100 = 1,9 %, soit 3,1 % de risque d'attraper la grippe (cela ne signifie donc pas que 38 % des personnes vaccinées sont protégées contre la grippe).

 La baisse d'efficacité depuis 2014 ne serait donc pas uniquement liée à une absence de correspondance entre les souches vaccinales et les souches circulantes, mais aussi à l'impact direct de la mutation sur les capacités de protection
Devant ces chiffres, lier la faible efficacité à la différence entre les souches contenues dans les vaccins et les souches mutées circulantes ne paraît pas suffisant pour 2016 – 2017, puisque la mutation circulante identifiée en 2014 a été intégrée dans le vaccin (et même si, pour être complets, durant l'hiver 2016 – 2017, la souche H3N2 a à nouveau légèrement muté en Italie : mutation "Bolzano")
 
Selon Scott  Hensley, professeur agrégé de microbiologie à la Perelman School of Medicine (université de Pennsylvanie), et ses collaborateurs*, cette faible efficacité aurait en fait été majorée directement par la mutation adaptative de 2014 survenue dans les œufs de culture.

Cette mutation a non seulement entraîné une discordance avec les H3N2 circulant en 2014 – 2015, mais altère aussi fortement l'hémaglutinine produite par les souches vaccinales de 2016 – 2017 (et 2017 – 2018).
 
Cette mutation de l'hémagglutinine des virus H3N2 entraîne donc la production d'anticorps altérés (ces anticorps sont normalement "anti-hémagglutinine" des virus H3N2 et permettent donc de détruire les virus lors d'une infection grippale).  La réponse immunitaire protectrice est donc mauvaise.
 
Par ailleurs, les jeunes adultes sont moins bien protégés contre les H3N2 actuels que les plus âgés, suggérant un rôle protecteur d'immunisations antérieures au contact d'H3N2 ne présentant pas la mutation de 2014.
 
Démonstration par des études in vitro et chez le furet
Pour le démontrer, Scott  Hensley et coll.* ont comparé la capacité in vitro d'anticorps monoclonaux à se lier à des souches H3N2 de 2009 et à de 2014, qui présentaient, ou non, une mutation des gènes produisant l'hémagglutinine.
 
Les auteurs ont alors constaté que les anticorps monoclonaux anti-H3N2 fabriqués en 2009 se liaient peu aux hémagglutinines des H3N2 mutés de 2014 (23 %), alors qu'ils se liaient davantage aux hémagglutinines des H3N2 2014 non mutés (77 %) et se liaient tous aux hémagglutinines des H3N2 de 2009 (100 %).
 
Ils ont aussi testé la production d'anticorps anti-H3N2 par l'administration à des furets de souches mutées et non mutées multipliées sur des œufs. Ils ont constaté que les anticorps suscités par la souche non mutée extraite d'œufs étaient 4 à 8 fois plus efficaces contre les H3N2 circulants mutés que les anticorps suscités par la version mutée extraite d'oeufs.
 
L'antigénicité des souches mutées poussant sur des œufs ou un milieu cellulaire canin serait plus faible que celle de souches mutées poussant sur un milieu de cellules d'insectes
Les auteurs ont également effectué des tests d'antigénicité en utilisant du sérum humain d'adultes de 18 à 49 ans avant et après l'administration de vaccins vendus aux Etats-Unis en 2016 -2017 (mesure du nombre d'anticorps avant et après la vaccination).
 
Ce vaccin était préparé :
  • soit  à partir de souches mutées multipliées dans des œufs (vaccin FLUZONE, non commercialisé en France),
  • soit à partir de souches mutées multipliées dans un milieu contenant des cellules de rein de chien (lignée cellulaire MDCK) : vaccin FLUCELVAX, non commercialisé en France (destiné aux personnes allergiques aux œufs) ;
  • soit à partir d'hémagglutinine mutée multipliée dans un milieu contenant des virus d'insectes appelé baculovirus cultivés dans des cellules de la chenille : vaccin FLUBLOK, non commercialisé en France (sans protéines virales donc).
 
Les résultats montrent que les souches multipliées sur des œufs et celles multipliées sur MDCK produisaient beaucoup moins d'anticorps contre les H3N2 circulant en 2016 - 2017 que l'hémagglutinine seule multipliée sur des cellules d'insectes (multiplication par 4 du nombre d'anticorps après la vaccination par FLUBLOK).  
 
Limites de ce résultat positif pour les cultures d'un virus d'insectes
Notons que FLUBLOK contient beaucoup plus d'antigènes hémagglutinine mutés que les 2 autres vaccins, ce qui a pu biaiser le résultat. De plus ces hémagglutinines mutées portaient exactement la même mutation que celle des virus H3N2 circulants 2014 (T160), alors que la mutation des souches cultivées dans les œufs ou sur cellules de chiens est légèrement différente (K160).
 
Enfin un des auteurs a un lien d'intérêt* avec Protein Sciences qui fabrique le FLUBLOK, ce dont il faut aussi tenir compte.
                                                                                                    
Changer le mode de production des vaccins pour améliorer leur efficacité ?
Ces résultats montrent cependant que la mutation de 2014 attribuée à la culture sur des œufs de souches vaccinales diminue la capacité de ces souches à susciter des anticorps anti-H3N2 efficaces et diminue donc l'efficacité vaccinale.
 
Les auteurs rappellent d'ailleurs, pour soutenir cette hypothèse, le constat, en 1976, d'une coexistence de 2 types de virus A, qui possédaient des propriétés différentes de l'hémagglutinine s'ils poussaient sur des œufs ou sur des cellules de chiens.
 
En 1983, Vebster et coll. ont aussi montré que la culture dans des œufs de virus B avait entraîné des mutations et altéré l'antigénicité.
 
Selon les auteurs, ces résultats interrogent donc sur la pertinence du moyen de production actuel dans des œufs, qui entraîne la survenue de mutations adaptatives pouvant être péjoratives.
 
Mais d'autres études seront bien sûr nécessaires pour affiner ces conclusions et prendre d'éventuelles décisions, sachant que d'éventuels changements de méthodes de production entraineraient des coûts probablement importants (par contre les vaccins produits sur culture cellulaire sont plus rapidement disponibles).   
 
Sanofi semble anticiper une éventuelle diversification des modes de production
Nous avons remarqué que Sanofi finalisait fin août 2017 le rachat Protein Sciences, l'entreprise américaine qui fabrique le vaccin FLUBLOK à partir de cultures de virus d'insectes.
 
Ce rachat "permettra d'élargir notre portefeuille de vaccins avec l'ajout d'un vaccin sans œuf", a déclaré le 11 juillet 2017 David Loew, vice-président exécutif de Sanofi et directeur de Sanofi Pasteur, la division vaccins de ce laboratoire… qui semble donc anticiper un éventuel changement des pratiques de production.  
 
Continuer à se vacciner malgré ces baisses d'efficacité contre les H3N2
Ces baisses d'efficacité, qui risquent de ce reproduire cet hiver (le virus H3N2 a circulé dans l'hémisphère sud ces derniers mois), ne doivent pas dissuader de la vaccination chez les personnes à risques, en attendant de possibles améliorations les saisons suivantes.
 
Comme le souligne l'auteur de cette étude, une efficacité de 20 %, c'est mieux que 0, et il est important de tout mettre en œuvre pour tenter d'éviter la grippe, en particulier pour les personnes fragilisées.
 
Cette étude a été financée par un organisme public américain (National Institute of Allergy and Infectious Diseases). Un des co-auteurs, John Trenor, est consultant non payé de Protein Sciences. Son laboratoire, situé dans l'université de Rochester (New-York), a également reçu un soutien financier de Sanofi, qui va donc racheter Protein Sciences.

En savoir plus
 
Information de l'OMS sur le processus de fabrication des vaccins
Processus et délais de fabrication des vaccins contre la grippe pandémique, OMS, août 2009
 
Tableau de bord des CDC américains sur l'efficacité vaccinale contre la grippe depuis 2005
Seasonal Influenza Vaccine Effectiveness, 2005-2017
 
La méta-analyse du Lancet sur l'efficacité vaccinale en fonction du type de virus circulant
Variable influenza vaccine effectiveness by subtype: a systematic review and meta-analysis of test-negative design studies, Belongia E et coll., The Lancet, avril 2016
 
L'étude analysant l'impact de la mutation de l'hémagglutinine du virus H3N2 et objet de cet article
Contemporary H3N2 influenza viruses have a glycosylation site that alters binding of antibodies elicited by egg-adapted vaccine strains, Hensley S et coll., PNAS, 12 octobre 2017
 
L'étude de 1978 montrant une influence du milieu de culture sur les propriétés de souches A
Genetic dimorphism in influenza viruses: Characterization of stably associated hemagglutinin mutants differing in antigenicity and biological properties, PNAS USA, Kilbourne E, décembre 1978
 
L'étude de 1983 montrant une altération des souches B après culture sur des œufs
Evidence for host-cell selection of influenza virus antigenic variants, Schild GC et coll., Nature, juin 1983
 
Communiqué de Sanofi sur l'acquisition prochaine de Protein Science
Sanofi finalise l'acquisition de Protein Sciences, 28 août 2017
 
Sur VIDAL.fr

Fin de l'épidémie de grippe : sévérité accrue chez les personnes âgées, vaccin peu efficace (mars 2017)

Grippe saisonnière : possible diminution de l'efficacité du vaccin, nécessaire vigilance chez les personnes à risques (janvier 2015)

Sources : PNAS

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Vidal News du 2017-11-16

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