Cancer du sein localisé opérable : éviter temporairement le docétaxel

Par DAVID PAITRAUD -
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Plusieurs cas d'entérocolite d'issue fatale sur terrain neutropénique sont survenus au cours des derniers mois chez des femmes traitées par docétaxel (TAXOTERE et génériques) en monothérapie ou en association, en situation adjuvante ou néo-adjuvante, pour un cancer du sein.
Selon les informations communiquées par l'ANSM, trois de ces cas sont survenus en août 2016 et deux d'entre eux en novembre 2016 et février 2017.

Le contrôle des lots concernés, DOCETAXEL ACCORD selon les investigations du Figaro, a permis d'établir que leur qualité était conforme aux spécifications de l'autorisation de mise sur le marché (AMM).


Une enquête de pharmacovigilance concernant l'ensemble des spécialités à base de docétaxel est en cours depuis le mois de septembre : les résultats seront présentés fin mars 2017. 

EDIT du 29 mars 2017 : selon les premiers résultats, 187 cas de colites ou de chocs septiques ont été rapportés en 1996 et 2017, dont 48 ont conduit au décès (1/10 000). Ces événements indésirables sont considérés comme rares. Les investigations françaises et européennes se poursuivent et la recommandation de ne pas utiliser le docétaxel dans les cancers du sein localisés opérables est maintenue / FIN EDIT


En attendant ces conclusions, l'ANSM et l'INCa recommande d'éviter temporairement l'utilisation de docétaxel dans les cancers du sein localisés opérables, le paclitaxel  représentant une alternative thérapeutique en situation adjuvante dans cette indication.

Les professionnels de santé peuvent continuer à utiliser le docétaxel dans ses autres indications, avec la plus grande vigilance. 
En traitement adjuvant dans le cancer du sein opérable, le docétaxel complète un traitement principal afin de prévenir un risque de récidive locale ou de métastases (illustration).

En traitement adjuvant dans le cancer du sein opérable, le docétaxel complète un traitement principal afin de prévenir un risque de récidive locale ou de métastases (illustration).


Une enquête de pharmacovigilance en cours suite au décès de 5 femmes traitées par docétaxel
En août 2016, 3 femmes traitées par docétaxel pour un cancer du sein sont décédées suite à une entérocolite sur terrain neutropénique (Cf. Encadré 1).
Deux autres cas fatals ont été rapportés en novembre 2016 et février 2017, dans les mêmes circonstances.

 
Encadré 1 - La neutropénie, un effet indésirable bien connu du docétaxel
La neutropénie est l'effet indésirable le plus fréquent observé avec le docétaxel (effet indésirable très fréquent) : son nadir survient en médiane au 7e jour après le traitement.

Pour en atténuer le risque, une prophylaxie primaire par un facteur de croissance granulocytaire G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) doit être considérée.

La numération formule sanguine doit être surveillée de manière fréquente chez tous les patients traités par le docétaxel, celui-ci étant 
contre-indiqué lorsque le nombre initial de neutrophiles est < 1 500/mm3.

L'incidence des neutropénies fébriles/neutropénies avec sepsis peut également être augmentée chez les patientes traitées par le trastuzumab en association au docétaxel par rapport à celles traitées par le docétaxel seul.
Dans cette situation, la dose de docétaxel doit être réduite à 60 mg/m² pour tous les cycles ultérieurs.

D'âge compris entre 46 et 73 ans, les patientes décédées étaient toutes traitées par docétaxel en monothérapie ou en association, en situation adjuvante ou néo-adjuvante de cancer du sein.
Un autre cas d'entérocolite, d'évolution favorable, a également été signalé.

Immédiatement controlés, les lots de docétaxel utilisés (Cf. Encadré 2) se sont révélés être conformes aux spécifications de l'autorisation de mise sur le marché (AMM). 

 
Encadré 2 - Les patientes décédées auraient toutes été traitées par Docétaxel Accord
Bien que le nom des spécialités de docétaxel concernées n'ai pas été indiqué par l'ANSM, nos confrères du Figaro ont cité le générique commercialisé par le laboratoire Accord.
Interrogé par le Quotidien du médecin, l'ANSM a réagit, en expliquant que "plus de la moitié des patientes traitées avec du docétaxel dans le cadre d'une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante reçoivent une version générique, dont une large majorité provient de ce laboratoire" et pour l'Agence, "il n'est donc pas étonnant que toutes les patientes décédées aient reçu le même médicament".

Ces signaux de pharmacovigilance ont conduit l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) à ouvrir une enquête concernant l'ensemble des spécialités à base de docétaxel, en septembre dernier.
Les résultats des investigations seront présentés le 28 mars 2017 au Comité technique de pharmacovigilance (CTVP).

EDIT du 29 mars 2017 : les résultats de l'enquête de pharmacovigilance ont été présentés le 28 mars à l'occasion d'une réunion d'experts en pharmacovigilance. Ils indiquent que 187 cas de colites ou de chocs septiques ont été rapportés en 1996 et 2017. Parmi ces signalements, 48 décès ont été enregistrés (1/10 000). Ces événements indésirables sont considérés comme rares. L'enquête se poursuit pour analyser l'ensemble des effets indésirables du docétaxel.
Une autre enquête est prévue sur le placlitaxel
Des analyses sur la qualité des lots de toutes les spécialités de docétaxel sont en cours. Une évaluation européenne a été initiée à la demande de la France.
Enfin, l'ANSM et l'INCa prévoient une analyse des résultats des investigations françaises et européennes fin avril, en vue d'adapter si besoin les mesures.
La recommandation de ne pas utiliser le docétaxel dans les cancers du sein localisés opérables est maintenue
Dans les autres indications, une surveillance clinique et biologique étroite, systématique et précoce est demandée. La prescription systématique de facteurs de croissance est préconisée. /FIN EDIT


Le docétaxel, un antinéoplasique hospitalier largement utilisé en France
En France, le docétaxel est commercialisé à l'hôpital sous le nom de TAXOTERE.
Plusieurs génériques de ce médicament sont disponibles (Cf. Liste des médicaments à base de docétaxel). 

Outre le cancer du sein (
CfVIDAL Reco "Cancer du sein" et Encadré 3 ci-dessous), le docétaxel est indiqué dans le traitement des cancers :

Encadré 3 - Docétaxel dans le traitement du cancer du sein
Dans le traitement du cancer du sein, le docétaxel est indiqué :
  • en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide, dans le traitement adjuvant du cancer du sein opérable :
    • chez des patientes présentant un envahissement ganglionnaire ;
    • chez des patientes ne présentant pas d'envahissement ganglionnaire : chez ces patientes, le traitement adjuvant devra être restreint aux patients éligibles à une chimiothérapie selon les critères internationalement établis pour le traitement initial du cancer du sein au stade précoce ;
  • en association à la doxorubicine, dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique chez les patientes n'ayant pas reçu de chimiothérapie cytotoxique antérieure dans cette affection ;
  • en monothérapie, dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique, ayant comporté une anthracycline ou un agent alkylant ;
  • en association au trastuzumab dans le traitement du cancer du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2, chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique ;
  • en association à la capécitabine dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique ayant comporté une anthracycline.

Dans la majorité de ses situations, le docétaxel doit être associé à d'autres anti-cancéreux (CfMonographie VIDAL de TAXOTERE - Rubrique Indications).

Cancer du sein localisé opérable : remplacer temporairement le docétaxel par du paclitaxel 
Sans attendre les conclusions du rapport d'évaluation, l'ANSM et l'INCa (Institut national du cancer) recommandent, par mesure de précaution et après consultation de professionnels de santé, d'éviter temporairement l'utilisation du docétaxel dans les cancers du sein localisés, opérables.
Des établissements de santé ont déjà pris cette initiative, comme l'Institut Gustave Roussy dès le mois d'août dernier et l'Institut Curie depuis le 16 février, selon leur communiqué

Dans ce contexte, le paclitaxel constitue une alternative thérapeutique au docétaxel en situation adjuvante dans le cancer du sein localisé, opérable. (Cf. Encadré 4).

Encadré 4 - Les indication du paclitaxel dans le cancer du sein
  • Le paclitaxel est indiqué en tant que traitement adjuvant lors de la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein avec envahissement ganglionnaire lymphatique, à la suite du traitement par anthracycline et cyclophosphamide (AC). Le traitement adjuvant par paclitaxel doit être considéré comme une alternative à l'administration prolongée du régime AC.
  • Le paclitaxel est indiqué dans le traitement initial des cancers du sein au stade localement avancé ou métastatique :
    • soit en association avec une anthracycline chez les patientes candidates à ce type de traitement,
    • soit combiné au trastuzumab chez les patientes présentant une surexpression du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER-2) à un niveau 3+ déterminée par immunohistochimie et pour lesquelles une anthracycline n'est pas indiquée.
  • Le paclitaxel en monothérapie est indiqué dans le traitement des cancers du sein métastatiques dont le traitement préalable a échoué ou chez les patientes chez qui un traitement standard à base d'anthracycline n'est pas indiqué.     

Dans toutes ses autres indications, le docétaxel peut continuer à être utilisé, avec la plus grande vigilance. Chaque indication doit être individuellement évaluée avec information des patients sur les différentes options thérapeutiques.

Pour aller plus loin
Information transmise par l'Institut national du cancer en lien avec l'ANSM - Docetaxel (ANSM, INCa, 17 février 2017)

Survenue de décès chez des femmes traitées par docétaxel dans le cadre du traitement du cancer du sein - Point d'Information (ANSM, 15 février 2017)
Lettre de l'ANSM aux oncologues (ANSM, 15 février 2017)
Institut Gustave Roussy - Information Docétaxel (16 février 2017)
Institut Curie - Information Docétaxel (16 février 2017)

EDIT du 29 mars 2017
Docétaxel : information suite au Comité technique de pharmacovigilance (CTPV) du 28 mars 2017 - Communiqué (ANSM, 29 mars 2017) / FIN EDIT

Sources : ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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