Prévention secondaire de la migraine de l’enfant : quelle approche privilégier ?

Par Claire LEWANDOWSKI -
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Chez les enfants, les migraines ont des conséquences importantes sur le développement, la scolarité et la socialisation. Mais aucun médicament n’a pour le moment fait ses preuves pour empêcher la survenue des crises, d’où l’absence de recommandation officielle.  
 
L'amitriptyline et le topiramate sont cependant utilisés en dehors des recommations aux USA dans cette indication. C'est pourquoi l’équipe de l’étude CHAMP a cherché à comparer leurs effets à celui d’un placebo sur le nombre de jours avec migraine.

Cet essai clinique randomisé en double aveugle, réalisé auprès de 328 enfants et adolescents de 8 à 17 ans et publié le 11 janvier 2017 dans le New England Journal of Medicine, montre une importance inhabituelle de l’effet placebo dans cette indication.
 
Par contre, les 2 médicaments ne font pas mieux que le placebo en termes d’efficacité, tout en entraînant davantage d’effets secondaires....
 
Dans un éditorial accompagnant la publication de cette étude dans le New England Journal of Medicine, le Pr Jeffrey Jackson 
(médecine interne, USA) estime que face à ces résultats, qui en confirment d’autres avec d’autres molécules, les soignants ont tout intérêt à miser sur l’effet placebo puissant dans cette indication et à cet âge.  
 
Il préconise donc, au diapason des recommandations françaises, d’utiliser "l’option la plus bénigne possible acceptable par les enfants et leurs parents", en misant sur cet effet placebo et en attendant d’autres études : communication, écoute attentive, rétrocontrôle (biofeedback), relaxation, voire administration préventive d’un placebo ou d’une molécule faiblement toxique (paracétamol ou ibuprofène, à faibles doses et en préventif, sont cités, mais ne sont pas recommandés en France).
Les enfants, dès 5 ans, peuvent éprouver de véritables crises de migraines, longues, répétées... A distinguer du mal de tête ponctuel et passager (illustration).

Les enfants, dès 5 ans, peuvent éprouver de véritables crises de migraines, longues, répétées... A distinguer du mal de tête ponctuel et passager (illustration).


La migraine affecte environ 5 à 10 % des enfants
Selon des études assez anciennes (années 90), compilées ici par l'Inserm, de 3  à 10 % des enfants  de 5 ans et plus souffriraient de migraines (céphalées paroxystiques durant plusieurs heures).
 
Aux USA, plus de 6 millions d'enfants et adolescents en souffriraient, selon plusieurs études également menées dans les années 90.
 
Ces migraines peuvent être sans aura (sans signe d'accompagnement) ou avec aura (photophobie, nausées, sensations de fourmillements, faiblesse musculaire, etc.).
 
Un symptôme pénible qui prédisposerait à la survenue de migraines à l'âge adulte
Les migraines ont un retentissement sur la vie sociale, scolaire puis professionnelle, familiale… et sont source de douleurs parfois insupportables et pas toujours calmées par des médicaments.
 
La moitié de ces migraines continuerait à l'âge adulte.
 
Aussi la mise au point d'un traitement qui prévienne la récidive de ces crises est-il un enjeu important de santé publique.
 
Pas de traitement autorisé pour le moment en France comme aux Etats-Unis, mais un taux de réponse élevé au placebo
Malgré les efforts de multiples chercheurs, aucun médicament n'a encore l'AMM (autorisation de mise sur le marché) dans cette indication en France avant l'âge de 12 ans, ni aux USA (FDA).
 
Cependant, des études antérieures ont montré des taux de réponse du placebo particulièrement élevés (de 50 à 60 %).
 
Résumé de l'étude en vidéo en moins de 2 minutes
Pour nos lecteurs anglophones, voici d'emblée ce résumé de l'étude CHAMP, parue le 11 janvier 2017 dans le New England Journal of Medicine, qui est très bien fait, très clair et se présente sous la forme d'une animation de moins de 2 minutes ("NEJM Quick Take") :
 

Un essai randomisé en double aveugle pour tester l'amitriptyline, le topiramate et un placebo
Le but de cet essai randomisé, de phase 3, multicentrique, en double aveugle, contrôlé contre placebo est d'évaluer l'efficacité de chaque médicament, ainsi que leur supériorité l'un sur l'autre et par rapport au placebo.
 
Les auteurs ont comparé l'amitriptyline (1 mg par kilogramme de poids corporel, par jour), avec le topiramate (2 mg/kg/jour) et un placebo (1 gélule 2 fois par jour) dans une population d'enfants et d'adolescents âgés de 8 à 17 ans atteints de migraines.
 
L'augmentation de la dose a été faite toutes les 2 semaines sur une période de 8 semaines, avec une adaptation possible selon les effets secondaires, puis une phase d'entretien à la dose la plus élevée obtenue prévue pour durer 16 semaines.
 
Tous les patients présentant des effets secondaires graves pendant la période de maintenance ont interrompu l'essai, mais ont été suivis pour la surveillance de la sécurité.

Après la période de traitement de 24 semaines, une période de sevrage de 2 semaines a été observée et un suivi de 4 semaines.
 
Des enfants avec des épisodes migraineux survenant au moins 4 fois par mois
Les critères d'inclusion comprenaient un diagnostic de migraine avec ou sans aura ou une migraine chronique sans céphalée continue, avec un résultat entre 11 et 139 (incapacité légère à invalidité) à l'échelle d'évaluation de l'incapacité de la migraine pédiatrique (PedMIDAS), et une fréquence d'au moins 4 jours sur 28, établie à partir d'un journal prospectif.
 
Critères d'évaluation : principal et secondaires
Le critère d'évaluation principal est la réduction relative de 50 % ou plus du nombre de jours de céphalées entre la période de référence de 28 jours et les 28 derniers jours de l'essai. Tous les participants ont complété une évaluation quotidienne de leurs céphalées. Un jour de céphalée a été défini comme n'importe quel jour pendant lequel un mal de tête s'est produit sur une période de 24 heures commençant à minuit.
 
Les quatre critères secondaires sont l'évaluation de l'incapacité par le score de PedMIDAS, la réduction absolue du nombre de jours de maux de tête entre la période de référence de 28 jours et la période finale de 28 jours, le nombre de participants ayant terminé l'étude, et l'évaluation des événements indésirables graves qui sont apparus pendant le traitement.
 
328 enfants et adolescents répartis entre 3 groupes traités pendant 24 semaines
Au total, 361 patients ont accepté de participer, et 328 ont été inclus dans l'analyse d'efficacité primaire (132 dans le groupe amitriptyline, 130 dans le groupe topiramate et 66 dans le groupe placebo), entre le 16 juillet 2012 et le 24 novembre 2014.
 
Tous les participants ont été stratifiés selon leur âge (8 à 12 ans contre 13 à 17 ans) et le nombre de jours de céphalées sur la base d'un journal conservé pendant la période de référence de 28 jours (4 à 14 épisodes contre au moins 15 pour les patients chroniques).
 
Après cette période de référence, tous les participants éligibles ont été repartis d'après un rapport 2 : 2 : 1 (répartition 40 % - 40 % - 20 %) pour recevoir l'un des médicaments ou le placebo pendant un peu moins de 6 mois (24 semaines).
 
L'âge moyen de la population étudiée est de 14,2 ± 2,4 ans, à majorité féminine (68 %). Le nombre moyen de jours de céphalées dans les 28 premiers jours d'enregistrements quotidiens pour tous les patients sont de 11,4 jours ± 6,1. La dose moyenne finale est de 0,99 ± 0,18 mg par kilogramme pour l'amitriptyline et de 1,93 ± 0,40 mg par kilogramme pour le topiramate.
 
Critère principal : plus de 50 % de réduction des céphalées…. dans plus de la moitié de chaque groupe !
D'après l'analyse en intention de traiter, le pourcentage de patients ayant une réduction relative de 50 % de leurs céphalées, est de :
- 52 % dans le groupe amitriptyline,
- 55 % dans le groupe topiramate,
- …et de 61 % dans le groupe placebo.
 
En combinant trois approches (analyse primaire, imputation multiple des données manquantes et analyse des données à la 24e semaine), les auteurs estiment que 52 à 66 % des patients du groupe amitriptyline, 55 à 71% des patients du groupe topiramate et 61 à 68 % des patients du groupe placebo ont eu une réduction relative de 50 % ou plus du nombre de jours de céphalées :
 


Critères secondaires : pas de différence significative non plus
En ce qui concerne les critères secondaires, le score de base PedMIDAS d'évaluation de l'incapacité ne diffère pas significativement entre les trois groupes d'essai (p = 0,77).
 
De même, en ce qui concerne le nombre de jours de céphalées entre la période de référence de 28 jours et les 28 jours précédant la semaine 24.
 
Quant au pourcentage de patients randomisés ayant terminé les 24 semaines de traitement, il est de 80 % avec l'amitriptyline, 78 % avec le topiramate et de 89 % avec le placebo, sans différence significative entre les groupes.
 
Davantage d'effets indésirables, parfois graves, dans les groupes amitriptyline et topiramate
Au total, 852 événements indésirables (301 avec amitriptyline, 419 avec topiramate et 132 avec placebo), dont 12 graves (6 dans le groupe amitriptyline, 4 dans le groupe topiramate et 2 dans le groupe placebo), ont été signalés au cours du traitement.
 
Les patients traités par l'amitriptyline ou le topiramate ont eu des taux plus élevés d'événements indésirables que ceux traités par placebo, en particulier :
- de la fatigue (30 % contre 14 %) et de la sécheresse buccale (25 % contre 12 %) dans le groupe amitriptyline ;
- des paresthésies (31 % vs. 8 %) et la perte de poids (8 % vs 0 %) dans le groupe topiramate.
 
Trois patients du groupe amitriptyline ont présenté des événements indésirables graves avec une altération de l'humeur et un patient du groupe topiramate a même tenté de se suicider…
 
Arrêt prématuré de l'étude pour "futilité"
L'étude a été arrêtée prématurément, pour "futility" (futilité, manque d'intérêt), disent les auteurs, probablement en raison de ces effets secondaires faisant courir des risques aux participants et de l'absence d'efficacité supérieure au placebo dans les premières semaines.
 
Ces médicaments sont donc moins efficaces que chez l'adulte
Dans cet essai clinique, ni l'amitriptyline ni le topiramate n'ont donc pas été plus efficaces que le placebo.
 
Selon ces résultats, le modèle adulte ne peut donc pas s'appliquer aux enfants de moins de 17 ans.
 
Privilégier l'effet placebo ("pilule bleue" ?) ou encourager des méthodes d'empathie, de confort, de relaxation
Dans son éditorial paru dans l'édition du 12 janvier 2017 du New England Journal of Medicine (NEJM), le professeur Jeffrey L. Jackson rappelle que seules quelques études ont évalué le traitement prophylactique des migraines chez les enfants :  
- deux études pour le topiramate et une étude pour le trazodone ont montré une réduction modérée des jours de céphalées par mois par rapport au placebo (méta-analyse, JAMA Pediatr 2013).
- par contre, la même inefficacité a été constatée dans trois études antérieures sur le propranolol, le topiramate et le valproate (méta-analyse, JAMA Pediatr 2013).
 
En revanche, l'effet placebo est très souvent substantiel. Dans l'essai CHAMP publié dans le NEJM, ce dernier a réduit la fréquence des céphalées de 11 à 5 épisodes par mois à la semaine 24. Ce résultat corrobore les résultats de nombreux autres essais, encourageant le recours à des études de cas.
 
Mais contrairement aux années 1800 et la prescription fréquente de la fameuse "pilule bleue" ("blue pill", composée principalement de craie) comme placebo, les médecins modernes, selon le Pr Jackson, se sentent mal à l'aise avec l'utilisation du placebo.
 
Par contre, il existe aussi des preuves cliniques sur l'efficacité du réconfort, de l'empathie et de la prise en compte des préoccupations des patients pour réduire les symptômes et améliorer le fonctionnement. Le biofeedback et la thérapie de relaxation apportent également une amélioration limitée qui peut s'apparenter à une réponse placebo.
 
Le Pr Jackson rappelle que le paracétamol et l'ibuprofène ont tous les deux démontré leur efficacité dans la prise en charge des céphalées migraineuses pédiatriques aiguës (crises). Il suggère qu'à défaut d'un placebo, leur utilisation prophylactique pourrait être une approche "raisonnable". Il faut en tout cas choisir la "plus bénigne " des options pour tenter de prévenir ces douleurs.
 
Une bonne communication et une écoute attentive des parents et des enfants, associée ou non à l'utilisation du placebo ou d'un traitement "le plus bénin possible" (NDLR : ni la place éventuelle de la phytothérapie, voire de l'homéopathie, n'ont été évoquées par ces auteurs)  serait donc, pour l'instant, plus efficace qu'aucun autre traitement médicamenteux dans la prévention des migraines pédiatriques.
 
Enfin, les auteurs de l'étude comme le Pr Jackson soulignent que davantage de recherches sur les approches non pharmacologiques chez les enfants sont nécessaires.
                            
En savoir plus :
 
L'étude objet de cet article :
Powers SW, Coffey CS, Chamberlin LA, Ecklund DJ, Klingner EA, Yankey JW, Korbee LL, Porter LL, Hershey AD, et al. « Trial of Amitriptyline, Topiramate, and Placebo for Pediatric Migraine. » N Engl J Med. 12 Janv 2017 ; 376 (2) : 115-124.
 
L'éditorial du Pr Jackson :
Jackson JL. « Pediatric Migraine Headache - Still Searching for Effective Treatments. » N Engl J Med. 12 Janv 2017 ; 376 (2) : 169-170.
 
La méta-analyse du JAMA de 2013 testant l'impact éventuel de plusieurs molécules
El-Chammas K, Keyes J, Thompson N, Vijayakumar J, Becher D, Jackson JL. « Pharmacologic treatment of pediatric headaches: a meta-analysis. » JAMA Pediatr 2013 ; 167 : 250-8.
 
Sur VIDAL.fr :
VIDAL Reco : Migraine de l'enfant et l'adolescent (cas particulier)

Sources : New England Journal of Medicine

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Vidal News du 2017-07-27

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