ADEMPAS (riociguat) : nouvelle contre-indication dans l'HTP associée à une pneumopathie interstitielle idiopathique

Par DAVID PAITRAUD -
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L'antihypertenseur pulmonaire hospitalier, ADEMPAS comprimé pelliculé (riociguat), est désormais contre-indiqué chez les patients ayant une hypertension pulmonaire associée à une pneumopathie interstitielle idiopathique (HTP-PII).

Cette décision européenne s'appuie sur les résultats intermédiaires d'une étude de phase II évaluant l'efficacité et la sécurité du riociguat en traitement de l'HTP-PII symptomatique.
Cet essai a été arrêté prématurément en raison d'une augmentation de la mortalité et des événements indésirables graves ainsi que de l'absence de bénéfice clinique significatif comparativement au placebo. 

En conséquence, les traitements en cours par riociguat doivent être interrompus chez les patients ayant une HTP-PII, qui doivent en outre bénéficier d'une surveillance clinique attentive.

Le rapport bénéfice/risque d'ADEMPAS reste favorable dans les indications actuelles de son autorisation de mise sur le marché (AMM).
ADEMPAS (riociguat) est un médicament orphelin utilisé pour augmenter la capacité à l'effort des patients adultes souffrant d'hypertension pulmonaire (illustration).

ADEMPAS (riociguat) est un médicament orphelin utilisé pour augmenter la capacité à l'effort des patients adultes souffrant d'hypertension pulmonaire (illustration).


Une contre-indication dans une indication en cours d'évaluation
Dans une lettre aux professionnels de santé en date du 29 juin 2016, les laboratoires MSD France (exploitant) et Bayer Pharma AG (titulaire) informent les pneumologues, les cardiologues et les internistes d'une nouvelle contre-indication concernant ADEMPAS comprimé pelliculé (riociguat). 

Ce stimulateur direct de la guanylate cyclase soluble (sGC) ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypertension pulmonaire associée à une pneumonie interstitielle idiopathique (HTP-PII).

Les patients présentant une HTP-PII et actuellement traités par ADEMPAS doivent interrompre ce traitement et bénéficier d'une surveillance clinique attentive

Le résumé des caractéristiques (RCP) du produit d'ADEMPAS et la notice destinée aux patients seront mis à jour afin d'y mentionner cette contre-indication.

Une étude multicentrique internationale arrêtée prématurémant
Cette nouvelle contre-indication d'ADEMPAS fait suite aux résultats intermédiaires de l'étude de phase II RISE-IIP, un essai multicentrique international dont l'objectif était d'étudier l'efficacité et la sécurité du riociguat en traitement de l'HTP-PII, versus placebo.

Ces résultats ont fait état :
  • d'une augmentation de la mortalité et des évènements indésirables graves prédominant à l'initiation et lors de la phase d'ascension de doses dans le groupe traité par le riociguat comparativement au groupe placebo. Les décès étaient majoritairement liés à des évènements pulmonaires variés et concernaient plus particulièrement des patients présentant une pathologie plus sévère ;
  • une absence de bénéfice du riociguat par rapport au placebo, sur la base d'un test de marche de 6 minutes (qui consiste à mesurer la distance la plus grande possible que peut parcourir un sujet sur une surface plane en 6 minutes : il apprécie la capacité fonctionnelle des sujets à un niveau sous-maximal qui est celui de la plupart des activités de la vie quotidienne).

Dans ce contexte, l'essai RISE-IIP a été arrêté prématurément et les patients traités sont suivis pendant 4 mois après l'arrêt du traitement.
Le Comité pour l'évaluation des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC) européen conclu à un rapport bénéfice/risque défavorable du riociguat dans le traitement de l'HTP-IIP.

Une contre-indication qui s'ajoute à celles déjà mentionnées dans le RCP d'ADEMPAS
La contre-indication d'ADEMPAS dans le traitement de l'HTP-PII s'ajoute à celles déjà mentionnées dans son RCP, qui sont : 
  • le traitement concomitant par :
    • les inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 (IPDE-5) tels que sildénafil, tadalafil, vardénafil ;
    • les dérivés nitrés ou les produits dits « donneurs de monoxyde d'azote » (ex : nitrite d'amyle) sous quelque forme que ce soit, y compris les drogues à usage récréatif telles que les « poppers » ;
  • l'insuffisance hépatique sévère (classification de Child-Pugh classe C) ;
  • l'hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients ;
  • la grossesse ;
  • une pression artérielle systolique < 95 mmHg à l'initiation du traitement.

Un rapport bénéfice/risque maintenu favorable dans les indications d'AMM d'ADEMPAS
Le rapport bénéfice/risque d'ADEMPAS reste favorable dans les indications actuelles de son autorisation de mise sur le marché (AMM) qui sont (notre article du 6 novembre 2014) :
  • l'HTP thromboembolique chronique (HTP-TEC) chez les patients adultes en classe fonctionnelle OMS II à III présentant :
    • une HTP-TEC inopérable,
    • une HTP-TEC persistante ou récurrente après traitement chirurgical,
    • dans le but d'améliorer la capacité à l'effort ;
  • l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez les patients adultes en classe fonctionnelle OMS II à III :
    • en monothérapie ou en association avec un antagoniste des récepteurs de l'endothéline,
    • dans le but d'améliorer la capacité à l'effort,
    • l'efficacité a été démontrée chez des patients présentant une HTAP, incluant l'HTAP idiopathique, héritable ou associée à une connectivite.

Des investigations en cours pour identifier l'origine de la surmortalité
Le mécanisme à l'origine de la surmortalité chez les patients traités par riociguat et présentant une HTP-IIP n'est pas clairement identifié à ce stade.
Des investigations et analyses complémentaires sont en cours à la recherche des causes possibles.
Un rapport approfondi est attendu par l'Agence européenne du médicament (EMA).

Dans cette attente, l'utilisation du riociguat n'est pas non plus recommandé dans les autres formes d'HTP qui n'ont pas été étudiées


Pour aller plus loin
Communiqué - Riociguat (Adempas) : contre-indication chez les patients avec hypertension pulmonaire associée à une pneumopathie interstitielle idiopathique (ANSM, 5 juillet 2016)
Lettre aux professionnels de santé sur la nouvelle contre-indication du riociguat (sur le site de l'ANSM,  2016)
Riociguat - Produits de contraste contenant du gadolinium - Retour d'information sur le PRAC de juin 2016 - Point d'information (ANSM, 17 juin 2016)

Sur VIDAL.fr
ADEMPAS (riociguat) : premier médicament d'une nouvelle classe de traitement spécifique de l'hypertension pulmonaire (6 novembre 2014)

Sources : EMA (European Medicines Agency), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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