VELCADE (bortézomib) : extension de prise en charge dans le lymphome à cellules du manteau

Par DAVID PAITRAUD -
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L'antinéoplasique cytotoxique, VELCADE 1 mg et 3,5 mg poudre pour solution injectable (bortézomib), est désormais agréé aux collectivités dans le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) non traité au préalable, pour lesquels une greffe de cellules souches hématopoïétiques est inadaptée.

Dans cette indication, le bortézomib est utilisé au sein du protocole
VcR-CAP où il est associé au rituximab, au cyclophosphamide, à la doxorubicine et à la prednisone.

Comparé au protocole de référence R-CHOP dans une étude de phase III randomisée en ouvert
(N Engl J Med 2015), le protocole VcR-CAP s'est montré supérieur en termes de survie sans progression, avec un gain absolu de 10,3 mois, mais au prix d'un profil de tolérance moins favorable, hématologique notamment

La Commission de la transparence n'a pas pu apprécier pleinement le bénéfice clinique et la quantité d'effet du bortézomib dans cette indication car l
es données de survie globale n'étaient pas matures au moment où elle a évalué l'efficacité et la tolérance de VELCADE (avis du 6 janvier 2016).

Compte tenu des données disponibles, la Commission considère l'association VELCADE, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone comme un protocole de 1re intention dans la stratégie de prise en charge des patients atteints d'un LCM non éligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétique.
Lymphome à cellules du manteau (illustration @Gabriel Caponetti, sur Wikimedia).

Lymphome à cellules du manteau (illustration @Gabriel Caponetti, sur Wikimedia).


VELCADE, agréé aux collectivité dans le lymphomme à cellules du manteau
Les spécialités antinéoplasiquesinhibitrices du protéasome
VELCADE 1 mg et VELCADE 3,5 mg poudre pour solution injectable en flacon (bortézomib) sont désormais agréées aux collectivités dans le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) :
Un gain absolu de 10,3 mois en termes de survie sans progression
L'efficacité et la tolérance de VELCADE ont été étudiés principalement dans une étude de phase III randomisée, en ouvert conduite chez 487 patients atteints de LCM (stade II, III ou IV), non traités au préalable et non éligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (Robak T et al. N Engl J Med 2015).

L'objectif de cette étude était de démontrer la supériorité du protocole VcR-CAP (bortézomib, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, prednisone) en termes de survie sans progression par rapport à l'un des protocoles de référence, R-CHOP (vincristine, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, prednisone).

Après un suivi médian de 40 mois environ, le protocole VcR-CAP a démontré sa supériorité versus R-CHOP en termes de survie sans progression (critère de jugement principal), avec un temps médian, évalué par un comité indépendant, de 751 jours (24,7 mois) dans le groupe VcR-CAP versus de 437 jours (14,4 mois) dans le groupe R-CHOP (HR = 0,63 ; IC95% = [0,50 ; 0,79]), soit un gain absolu de 10,3 mois.

Le bortézomib a également montré sa supériorité sur des critères de jugement secondaires hiérarchisés tels que :
  • le temps médian jusqu'à progression de la maladie ou rechute (30,5 mois versus 16,1 mois, HR = 0,58 ; IC 95 % = [0,45 ; 0,74]) ;
  • le délais médian de recours à un autre traitement (44,5 mois versus 24,8 mois, HR = 0,50 ; IC 95 % = [0,38 ; 0,65]) ;
  • le pourcentage de réponse complète (53,3% versus 41,7%, HR = 1,69 ; IC 95 % = [1,15 ; 2,48]).

En revanche, les données de survie globale n'étaient pas encore matures en date de l'analyse par la Commission de la transparence (avis du 6 janvier 2016qui n'a pas pu "apprécier pleinement le bénéfice clinique et la quantité d'effet du bortézomib" au sein du protocole VcR-CAP dans la prise en charge des patients atteints de LCM non traités au préalable et non éligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Un profil de tolérance moins favorable, notamment hématologique
Concernant la tolérance, un plus grand nombre de patients du groupe VcR-CAP, par rapport au groupe R-CHOP, a présenté :
  • au moins 1 événement indésirable grave (37,5 % versus 29,8 %),
  • et au moins un événement indésirable de grade 3 ou plus (92,9 % versus 85,1 %), en majorité d'ordre hématologique (90,8 % versus 76,4 %).
Les deux groupes ont en revanche été comparables en termes de nombre d'arrêts de traitement en raison d'un événement indésirable (8,8 % versus 7,0 %) et de nombre d'événements indésirables ayant entrainé le décès (7,4 % versus 7,1 %) .

VcR-CAP, un protocole de 1re intention 
Considérant VELCADE comme un traitement à visée curative dont le rapport efficacité/effets indésirables est important chez les patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau non éligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques, la Commission de la transparence considère VELCADE en association au rituximab, au cyclophosphamide, à la doxorubicine et à la prednisone comme un protocole de première intention dans cette indication.

VELCADE : en pratique
La posologie recommandée dans le traitement du lymphome à cellules du manteau est de 1,3 mg/m² de bortézomib 2 fois par semaine pendant 2 semaines, les jours 1, 4, 8 et 11, suivie d'une période d'arrêt de 10 jours les jours 12 à 21.

Cette période de 3 semaines est considérée comme un cycle de traitement et 6 cycles de traitement sont recommandés, bien que pour les patients ayant une première réponse documentée au cycle 6, 2 cycles supplémentaires peuvent être administrés. 
 
  • Posologie des autres médicaments du protocole
VELCADE 1 mg est administré en injection intraveineuse (IV) uniquement, tandis que VELCADE 3,5 mg peut être administré par voie IV et SC (sous-cutanée).
Au moins 72 heures doivent s'écouler entre 2 doses consécutives de VELCADE.

Les autres médicaments du protocole sont administrés : 
- en perfusion IV au jour 1 de chaque cycle de traitement par VELCADE de 3 semaines :
  • rituximab à la dose de 375 mg/m²
  • cyclophosphamide à la dose de 750 mg/m²
  • doxorubicine à la dose de 50 mg/m².
- la prednisone est administrée par voie orale à la dose de 100 mg/m² les jours 1, 2, 3, 4 et 5 de chaque cycle de traitement.
 
  • Précautions avant l'initiation du traitement
Avant d'initier un nouveau cycle de traitement :
- le taux de plaquettes doit être supérieur ou égal à 100 000 cellules/µl et le taux de polynucléaires neutrophiles doit être supérieur ou égal à 1500 cellules/µL ;
- chez les patients avec une infiltration de la moelle osseuse ou une séquestration spléniquele taux de plaquettes doit être supérieur ou égal à 75 000 cellules/µl  ;
- le taux d'hémoglobine doit être supérieur ou égal à 8 g/dL ;
- les toxicités non hématologiques doivent être réduites au grade 1 ou à l'état initial.

Une adaptation posologique pendant le traitement ou une interruption est nécessaire en fonction du grade de toxicité non hématologique ou hématologique.

Pour mémoire
VELCADE est uniquement disponible à l'hôpital
La prescription de VELCADE est réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.
Une surveillance particulière pendant le traitement est nécessaire.

Les indications autorisées de VELCADE sont les suivantes : 
  • en monothérapie ou en association à la doxorubicine liposomale pégylée ou à la dexaméthasone, pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple en progression, ayant reçu au moins un traitement antérieur et ayant déjà bénéficié ou étant inéligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (demande d'agrément aux collectivités et d'inscription GHS à l'étude) ;
  • en association au melphalan et à la prednisone pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple non traité au préalable, non éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques ;
  • en association à la dexaméthasone, ou à la dexaméthasone et au thalidomide, pour le traitement d'induction des patients adultes atteints de myélome multiple non traité au préalable, éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques ;
  • en association au rituximab, au cyclophosphamide, à la doxorubicine et à la prednisone, pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable, pour lesquels une greffe de cellules souches hématopoïétiques est inadaptée.

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la transparence (HAS, 6 janvier 2016)
Arrêté du 9 mars 2016 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques agréées à l'usage des collectivités et divers services publics - VELCADE (Journal officiel du 11 mars 2016)

Sources : J.O. (Journal Officiel), HAS (Haute Autorité de Santé)

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Vidal News du 2019-12-05

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