NUWIQ (simoctocog alfa) : nouveau concentré de facteur VIII recombinant dans l'hémophilie A

- Date de publication : 08 mars 2016
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NUWIQ 1 000 UI est un nouveau concentré de facteur VIII recombinant à domaine B tronqué, indiqué dans le traitement et la prévention des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophile A. 
Il peut être utilisé chez l'adulte et l'enfant. Il n'y pas de données d'efficacité et de sécurité chez l'enfant de moins de 2 ans. 

Le principe actif de NUWIQ, le simoctocog alfa, a la particularité est d'être le premier
facteur VIII recombinant à être produit sur des cellules hôtes d'origine humaine, dont le niveau de sécurité virale est le plus élevé selon la classification ICH Q5A.

L'efficacité hémostatique et la tolérance de NUWIQ ont été évaluées en prophylaxie ou en traitement à la demande dans des études cliniques non comparatives chez un total de 135 patients âgés de 2 à 75 ans, atteints d'une forme sévère d'hémophilie A, préalablement traités par un facteur VIII et sans antécédents d'inhibiteurs de facteur VIII.

Sur la base des résultats de ces études, la Commission de la transparence a jugé le rapport efficacité/effets indésirables de NUWIQ important et considéré qu'il fait partie des concentrés de facteur VIII de première intention dans le traitement et la prophylaxie des épisodes hémorragiques de l'hémophilie A.

Cependant, en l'absence d'études comparatives et 
à long terme (> 1 an), de données chez les patients non prélablement traités par facteur VIII et chez l'enfant âgé de moins de 2 ans, la Commission n'a pas pu estimer l'impact direct de NUWIQ en termes de mobi-mortalité par rapport aux autres traitements existants, notamment en termes de développement d'anticorps inhibiteurs, complication majeure du traitement substitutif actuellement.
 
Disponible uniquement à l'hôpital
NUWIQ doit être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie. 
NUWIQ est agréé aux collectivités et pris en charge en sus des prestations d'hospitalisation.
NUWIQ doit être administré par voie intraveineuse, avec un débit de perfusion ne dépassant pas 4 mL de solution par minute (illustration).

NUWIQ doit être administré par voie intraveineuse, avec un débit de perfusion ne dépassant pas 4 mL de solution par minute (illustration).


NUWIQ, premier facteur VIII recombinant produit à partir de cellules hôtes humaines
NUWIQ 1 000 UI poudre et solvant pour solution injectable (simoctocog alfa) est un nouveau concentré de facteur VIII recombinant à domaine B tronqué, indiqué dans le traitement et la prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII).
NUWIQ peut être administré à tous les groupes d'âges.

NUWIQ est le premier facteur VIII recombinant produit sur des cellules hôtes d'origine humaine (cellules rénales embryonnaires humaines HEK 293 F). Ces cellules sont classées au plus haut niveau de sécurité virale (niveau A) selon l'ICH Q5A, classification évaluant la sécurité virologique des produits issus de la biotechnologie.
Pour rappel, les autres facteurs VIII recombinants actuellement commercialisés sont produits à partir de deux lignées cellulaires de mammifère, de classe B selon l'ICH Q5A (cellules de rein de hamster nouveau-né ou cellules d'ovaires de hamster chinois).

NUWIQ fait l'objet d'une surveillance renforcée qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à sa sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

Efficacité et tolérance de NUWIQ : évaluation par des études non comparatives
L'efficacité hémostatique et la tolérance de NUWIQ ont été évaluées en prophylaxie et en traitement des saignements à la demande, notamment au cours de 3 études principales menées chez un total de 135 patients âgés de 2 à 75 ans atteints d'hémophilie A sévères, préalablement traités par un facteur VIII et sans antécédents d'anticorps inhibiteurs dirigés contre le facteur VIII (inhibiteurs anti-FVIII < 0,6 unités Bethesda) :
  • une étude de phase II ouverte de pharmacocinétiqueGENA-01, ayant évalué la bioéquivalence de NUWIQ par rapport à KOGENATE, un autre concentré de facteur VIII,  chez 22 patients âgés de 12 à 65 ans ;
  • deux études pivot de phase III ouvertes, non comparatives, multicentriques, d'une durée de 6 mois, ayant évalué l'efficacité de NUWIQ :
    • en prophylaxie chez 32 patients adultes âgés de 18 à75 ans, préalablement traités par un autre facteur VIII (GENA-08) ;
    • ayant évalué l'efficacité de NUWIQ en prophylaxie et en traitement à la demande au sein d'une population pédiatrique (59 enfants âgés de 2 à 12 ans) préalablement traitée par un autre facteur VIII (GENA-03). 

Sur la base des résultats de ces études, la Commission de la transparence a jugé le rapport efficacité/effets indésirables et le service médical rendu (SMR) de NUWIQ importants et considéré NUWIQ comme un traitement de substitution à visée curative et préventive de première intention dans le traitement et la prophylaxie des épisodes hémorragiques de l'hémophilie A (avis du 22 juillet 2015).

Un profil immunogène potentiellement favorable
Selon les résultats des études ayant évalué la tolérance de NUWIQ (GENA-01 et GENA-04), les effets indésirables les plus fréquents ont été d'ordre infectieux.

Aucun patient n'a développé d'inhibiteurs (anticorps neutralisants dirigés contre le facteur VIII), complication la plus sévère des traitements à base de facteur VIII exogène, se manifestant par une réponse clinique insuffisante, et ayant un impact majeur en termes de pronostic vital, fonctionnel et de qualité de vie.

Bien que le risque de développer des inhibiteurs ne puisse être écarté et soit mentionné dans le RCP de NUWIQ, l'immunogénicité de NUWIQ pourrait être améliorée par son procédé de production sur des cellules hôtes humaines (technique de l'ADN recombinant sur cellules rénales embryonnaires humaines (HEK) 293F génétiquement modifiées).

Un programme d'études en cours dans le cadre du PGR de NUWIQ
Les études actuellement disponibles sur NUWIQ ne comportent pas de données cliniques comparatives, ni à long terme (> 1 an), ou chez des patients non préalablement traités et des enfants d'âge < 2 ans : à ce titre, la Commission de la transparence indique qu'elle n'a pas pu "estimer l'impact direct de NUWIQ sur la morbi-mortalité par rapport aux autres traitements existants, y compris en termes de développement d'anticorps inhibiteurs".

Dans le cadre du plan de gestion des risque (PGR) de NUWIQ, des études sont actuellement en cours afin de fournir des données complémentaires relatives à l'efficacité de NUWIQ dans certaines populations et à son immunogénicité à long terme
On citera notamment :
  • l'étude de phase III multicentrique, internationale, ouverte non contrôlée, GENA-05, débutée en 2013 et évaluant NUWIQ chez des enfants hémophiles A sévères non préalablement traités, dont des enfants de moins de 2 ans. Un premier rapport intermédiaire est attendu en 2016 ;
  • l'étude GENA-13, extension de l'étude GENA-03 (voir ci-dessus), dont l'objectif est d'évaluer à long terme l'immunogénicité et la tolérance de NUWIQ chez des enfants préalablement traités. Le rapport final est attendu en 2018 ;
  • l'étude GENA-99, ayant pour objectif de surveiller à long terme (rapport final en 2020) la tolérance, notamment l'immunogénicité, et l'efficacité en prophylaxie, en traitement à la demande et lors d'une chirurgie. Un rapport intermédiaire à 2 ans est prévu en 2016.

NUWIQ en pratique 
NUWIQ est présenté en flacon de poudre à reconstituer pour perfusion intraveineuse
Chaque flacon contient 1 000 UI de facteur VIII de coagulation humain (ADNr), simoctocog alfa, correspondant à une concentration d'environ 400 UI/mL de facteur VIII de coagulation humain (ADNr), simoctocog alfa.
NUWIQ doit être administré par voie intraveineuse.
Le débit de la perfusion ne devra pas dépasser 4 mL de solution par minute.
 
  • Adaptation individuelle de la posologie
La surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie est requise pour l'administration de NUWIQ.
Le résumé des caractéristiques du produit (RCP) précise que la sécurité et l'efficacité de NUWIQ n'ont pas encore été établies chez les patients non préalablement traités

La posologie et la durée du traitement de substitution dépendent :
- de la sévérité du déficit en facteur VIII, 
- de la localisation et de l'importance de l'hémorragie, 
- ainsi que de l'état clinique du patient.
 
  • Posologie dans le cadre d'un traitement à la demande 
Le calcul de la dose nécessaire en facteur VIII est basé sur le résultat empirique qu'une UI de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII d'environ 2 % de l'activité normale ou 2 UI/dL. 

La dose nécessaire à administrer est calculée selon la formule suivante
Nombre d'unités à administrer = poids corporel (en kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (%) (UI/dl) x 0,5 (UI/kg par UI/dl)

Augmentation attendue du taux de facteur = 2 x nombre d'UI administrées VIII (en % par rapport à la normale) poids corporel (en kg)

La dose et la fréquence d'administration nécessitent une adaptation individuelle en fonction de l'efficacité clinique constatée.

Un tableau précisant le taux de facteur VIII nécessaire (%) (UI/dL), la fréquence des injections et la durée de traitement en fonction de l'intensité de l'hémorragie ou du type d'intervention chirurgicale est proposé dans le RCP pour accompagner les prescripteurs (Cf. pages 3 et 4 du RCP).
 
  • Posologie en prophylaxie à long terme des épisodes hémorragiques
Les posologies habituelles sont comprises entre 20 et 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel, tous les 2 à 3 jours. 
Une détermination appropriée des taux de facteur VIII est conseillée au cours du traitement. 
 
  • Posologie en pédiatrie 
La posologie chez l'enfant est la même que chez l'adulte. 
Il peut être nécessaire d'administrer le produit à des intervalles plus courts ou d'augmenter les doses
Il n'y a pas de données chez l'enfant de moins de 2 ans.
 
  • Les éléments de surveillance
Les prescripteurs doivent être vigilants quant à la survenue d'une hypersensibilité, susceptible de se manifester par une urticaire, une oppression thoracique, une respiration sifflante, une hypotension, ou une anaphylaxie.
Dans ce cas, le traitement doit être interrompu et une consultation médicale est nécessaire.

Bien qu'à ce jour aucun patient n'a développé d'inhibiteur au cours des essais cliniques, le risque de formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur VIII doit être pris en compte. Cette complication se manifeste par une réponse clinique insuffisante. 
 
  • Conservation au réfrigérateur
NUWIQ est à conserver au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C, dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière. Ce médicament ne doit pas être congelé.

Pendant la durée de conservation (2 ans), le produit peut être entreposé à température ambiante (jusqu'à 25°C) pendant une seule période de 1 mois maximum.
Une fois que le produit a été retiré du réfrigérateur, il ne doit plus y être replacé. Dans cette situation, la date de début de conservation à température ambiante doit être indiquée sur l'emballage extérieur du produit. Le flacon doit être conservé dans son emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Identité administrative
  • Liste I
  • Prescription initiale hospitalière semestrielle
  • Délivrance réservée aux pharmacies à usage intérieur
  • Boîte de 1 flacon de poudre + 1 seringue préremplie de 2,5 mL de solvant avec aiguille, + 1 dispositif de transfert, CIP 3400955004042, UCD 340089104322
  • Agrément aux collectivités (Journal officiel du 11 février 2016 - texte 39)
  • Prix de vente HT par UCD aux établissements de santé = 720 euros (Journal officiel du 11 février 2016 - texte 111)
  • Laboratoire Octapharma

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence (HAS, 22 juillet 2015)
Arrêté inscrivant NUWIQ sur la liste des spécialités pharmaceutiques facturables en sus des prestations d'hospitalisation (Journal officiel du 11 février 2016 - texte 40)
RCP de NUWIQ (EMA, mise à jour du 26 novembre 2015)
Résumé EPAR à l'intention du public (EMA, mise à jour du 26 novembre 2015)
Résumé du plan de gestion des risques (EMA, mise à jour du 26 novembre 2015)
Avis du CHMP du 22 mai 2014 (EMA)

Sources : J.O. (Journal Officiel) , EMA (European Medicines Agency) , HAS (Haute Autorité de Santé) , ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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