Prévention du rejet de la greffe de rein : de nouvelles données relancent la polémique sur le remboursement du bélatacept

Par Stéphane KORSIA-MEFFRE -
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Le bélatacept (NULOJIX) est un médicament antirejet qui, du fait de sa faible toxicité rénale, peut présenter un intérêt particulier dans la greffe de rein. En juillet 2014, la Commission de Transparence lui a attribué une ASMR IV qui bloque les négociations sur son prix et, donc, son remboursement.

Mais de nouvelles données pourraient changer cette situation : une analyse à 7 ans des deux études ayant débouché sur son AMM, publiée en janvier 2016 dans le New England Journal of Medicine (NEJM), montre un bénéfice important en termes de survie des patients et des greffons, ainsi qu’une meilleure préservation de la fonction rénale, comparé à la ciclosporine.

Au vu de ces résultats positifs, une association de patients, Renaloo, et une société savante,  la Société francophone de transplantation, ont adressé une lettre ouverte à la Ministre de la Santé pour demander son remboursement.

Notons cependant que les données manquent toujours sur la comparaison entre le bélatacept et le tacrolimus, traitement de référence actuel.
De nouvelles données sur le bélatacept à long terme dans la greffe de rein (illustration).

De nouvelles données sur le bélatacept à long terme dans la greffe de rein (illustration).


Le bélatacept, un médicament antirejet avec une moindre toxicité rénale
Dans la prévention du rejet de la greffe de rein, le bélatacept (NULOJIX) représente une alternative aux anticalcineurines et surtout au tacrolimus, en particulier chez les patients ayant un statut immunologique positif pour le virus Epstein-Barr et bénéficiant d'un greffon rénal répondant à des critères standards.

Compte-tenu de sa moindre toxicité rénale, le bélatacept pourrait présenter un intérêt particulier chez les patients porteurs d'un greffon lésé d'emblée ou chez les patients présentant une toxicité rénale sous anticalcineurines (tacrolimus et ciclosporine).

Depuis 2011, le bélatacept bénéfice d'une AMM américaine et européenne en association avec les corticoïdes et de l'acide mycophénolique, en prévention du rejet du greffon chez les adultes transplantés rénaux. À ce traitement incluant le bélatacept, il est recommandé d'ajouter un antagoniste des récepteurs de l'interleukine-2 (comme le basiliximab) pour l'induction thérapeutique.
 
Des études qui ne mettaient pas en évidence de bénéfice majeur dans la survie du greffon
Deux études ont été incluses dans l'évaluation du bélatacept par les agences réglementaires.

L'étude BENEFIT (Belatacept Evaluation of Nephroprotection and Efficacy as First-line Immunosuppression Trial), dont l'objectif était d'évaluer l'efficacité et la tolérance du bélatacept par rapport à la ciclosporine A en termes de survie des patients et du greffon, et des conséquences du traitement sur la fonction rénale, il a été observé, sur 666 patients et après 5 ans de suivi :
  • une survie des patients et du greffon de 98,8 % dans le groupe bélatacept et de 92,6 % dans le groupe ciclosporine A ;
  • un pourcentage de patients ayant maintenu une fonction rénale (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min/1,73 m2 entre 12 et 60 mois) de 94 % dans le groupe bélatacept et de 77 % patients du groupe ciclosporine A.

L'étude BENEFIT-EXT (BENEFIT–EXTended criteria donors) réalisée chez 543 patients, il a été observé après 5 ans de suivi :
  • une survie des patients et du greffon de 91,1 % dans le groupe bélatacept et de 88,5 % dans le groupe ciclosporine A ;
  • un pourcentage de patients ayant maintenu une fonction rénale (définie comme dans l'étude précédente) de 85 % dans le groupe bélatacept et de 76 % patients du groupe ciclosporine A.
 
Une ASMR faible qui empêche le remboursement du bélatacept
Si le bélatacept bénéficie d'un SMR important dans l'indication de son AMM, il n'en est pas de même pour son ASMR. En effet, compte-tenu de :
- la seule démonstration de la non-infériorité en termes d'efficacité par rapport à la ciclosporine et de la confirmation d'une moindre altération de la fonction rénale par rapport à la ciclosporine maintenue à long terme,
- mais aussi de la faible différence en termes de survie du greffon et de l'absence de données comparatives vis-à-vis du tacrolimus, considéré comme le traitement de référence après transplantation rénale,

la Commission de la Transparence de la HAS a décidé, en juillet 2014, que le bélatacept apportait une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) en termes de moindre altération de la fonction rénale, dans la prise en charge des patients avec un statut immunologique positif pour le virus Epstein-Barr et avec greffon rénal lésé d'emblée ou présentant une altération de la fonction rénale

De ce fait, le bélatacept ne bénéficie pas du remboursement par la collectivité, les autorités de tutelle n'ayant pas réussi à s'accorder sur son prix avec les laboratoires Bristol-Myers Squibb.
 
Une nouvelle analyse de BENEFIT qui confirme l'intérêt du bélatacept sur le long terme
En janvier 2016, l'équipe de Christian P. Larsen (Université de Californie à San Francisco) a publié dans le NEJM une nouvelle analyse de l'étude BENEFIT avec un suivi de 7 ans (analyse financée par les laboratoires Bristol-Myers Squibb).

Dans cette analyse, le risque de décès ou de perte du greffon est réduit de 43 % dans le groupe bélatacept comparé au groupe ciclosporine A.

Le taux moyen de filtration glomérulaire a également augmenté de 30 % au cours du temps chez les patients sous bélatacept, alors qu'il a diminué chez les patients traités par ciclosporine A.

De plus, dans le groupe bélatacept, il a été observé une diminution significative de l'incidence des anticorps spécifiques du donneur (dont les taux constituent un élément pronostique majeur du rejet chronique, première cause de perte de greffon).
 
Des résultats discordants avec l'analyse à 7 ans de l'étude BENEFIT-EXT, mais la discordance disparaît après ajustement
L'analyse à 7 ans de l'étude BENEFIT-EXT a montré que le nombre de décès et de perte du greffon étaient les mêmes dans les groupes bélatacept et ciclosporine A.

Néanmoins, il est important de souligner que les participants de l'étude BENEFIT-EXT avaient reçu des reins en moins bon état que ceux de l'étude BENEFIT, étaient en moyenne plus âgés (56 ans contre 43 ans) et avaient davantage de comorbidités.

Une analyse post-hoc (corrigeant ces différences) de BENEFIT-EXT à 7 ans montre une diminution du risque de décès ou de perte du greffon de 41 % chez les patients recevant du bélatacept, ainsi qu'une meilleure fonction rénale.
 
Une mobilisation des patients et de la Société francophone de transplantation pour obtenir le remboursement du bélatacept dans cette indication
À la suite de la publication de l'étude du NEJM, l'association de patients Renaloo et la Société francophone de transplantation (SFT) ont envoyé une lettre ouverte à la Ministre de la Santé, demandant le remboursement du bélatacept. Elles mentionnent, outre les données ci-dessus, le fait que ce médicament est disponible et remboursé depuis plusieurs années dans d'autres pays de l'Union européenne (Allemagne, Suède, Autriche, Irlande, Finlande, Danemark), ainsi qu'en Suisse et en Norvège.

Estimant que "le bélatacept pourrait prolonger d'environ deux ans en moyenne la durée de vie des greffons", Renaloo et la SFT rappellent que 2 ans de vie du greffon, ce sont 2 années de dialyse évitées, avec à la clé des économies de l'ordre de 70 000 € par patient.
 
Il est probable que la Commission de la Transparence revoit le dossier du bélatacept à la lumière des dernières analyses des études BENEFIT et BENEFIT-EXT.

Néanmoins, remarquons que si ces analyses à 7 ans apportent des informations essentielles sur la supériorité du bélatacept en termes de survie du patient et du greffon comparé à la ciclosporine, aucune donnée nouvelle ne vient combler le manque de données comparatives entre le bélatacept et le tacrolimus, cité comme traitement de référence dans l'avis rendu en juillet 2014 par cette Commission.
 
Pour aller plus loin
 
L'analyse à 7 ans de l'étude BENEFIT dans le NEJM
Vincenti F et al. « Belatacept and Long-Term Outcomes in Kidney Transplantation. » N Engl J Med 2016; 374:333-343
 
L'analyse à 7 ans de l'étude BENEFIT-EXT
Florman S, Medina J, Rial M, et al. « Final results from the BENEFIT-EXT trial: a 7 year follow-up of belatacept treated patients. » Am J Transplant 2015;15:Suppl 3. Abstract
 
La synthèse de l'avis de la Commission de Transparence sur le belatacept, juillet 2014
 
Le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) du belatacept, EMEA, février 2015.
 
La lettre ouverte de Renaloo et de la Société francophone de transplantation à la Ministre de la Santé, 4 février 2016.
 

Sources : New England Journal of Medicine

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Vidal News du 2019-07-25

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