KETOCAL 4/1 poudre pour nutrition orale et entérale : désormais disponible en ville

Le produit de nutrition KETOCAL 4/1 poudre est désormais disponible en ville et remboursable au titre de son inscription sur la liste des produits et prestations remboursables (LPPR).

KETOCAL 4/1 est indiqué dans le traitement nutritionnel des patients de plus de 1 an lorsqu'un régime cétogène est initié dans le cadre de la prise en charge thérapeutique d'une épilepsie grave rebelle et résistante au traitement médicamenteux. 
Il peut constituer la seule source d'alimentation pour les patients de 1 à 10 ans.

Pour rappel, l'épilepsie sévère est une affection de longue durée (ALD) qui donne lieu à un remboursement intégral des soins, après établissement d'un protocole thérapeutique (voir ALD n° 9 - Epilepsies graves, HAS juillet 2007).

KETOCAL 4/1, un produit essentiellement composé de lipides
KETOCAL 4/1 est un aliment diététique destiné à des fins médicales spéciales (ADDFMS) à forte teneur en lipides : son ratio lipides/(glucides + protéines) est de 4/1, soit 4 portions de lipides sous forme triglycérides à chaîne longue pour 1 portion de glucides et protéines (voir Tableau I). 
 
Sa formule est enrichie en vitamines (A, D, E, C, K, B, choline et inositol), minéraux (sodium, potassium, chlore, calcium, phosphore et magnésium), oligo-éléments (fer, cuivre, zinc, manganèse, iode, molybdène, sélénium, chrome), en fibres et DHA.

Deux arômes sont proposés, neutre ou vanille.
La formule vanille se compose des mêmes ingrédients que la formule neutre, à laquelle sont ajoutés un arôme vanille et un édulcorant artificiel, le sucralose.

Le régime cétogène, basé sur un apport majoritaire en lipides
Pauvre en glucides et en protéines, le régime cétogène consiste à apporter essentiellement des lipides, ce qui oblige l'organisme à les utiliser comme source d'énergie.
La bêta-oxydation mitochondriale de ces lipides conduit à la production de corps cétogènes que le cerveau utilise comme carburant.

Le mécanisme exact de l'action anticonvulsivante du régime cétogène n'est pas encore connu.

KETOCAL, traitement des épilepsies pharmaco-résistantes
Le traitement de première intention de l'épilepsie repose sur les médicaments anti-épileptiques.

Lorsque l'épilepsie est résistante aux traitements médicamenteux (voir Encadré 1), les traitements de seconde intention sont le traitement neurochirurgical, la stimulation du nerf vague ou le régime cétogène.
 

Etudes d'efficacité : la fréquence des crises diminue avec le régime cétogène
L'évaluation de l'efficacité et de la tolérance de KETOCAL par la Commission nationale d'évaluation des dispositifs médicaux et des technologies de santé (Cnedimts, avis du 7 octobre 2014) repose sur trois études spécifiques comparatives, dans lesquelles KETOCAL a été utilisé, et sur des données non spécifiques relatives au régime cétogène.

Les données spécifiques à l'utilisation de KETOCAL sont issues des études suivantes : 

• L'étude de Coppola and al. (Eur J Paediatr Neurol 2010 - abstract) a inclus 38 enfants de 3 mois à 5 ans, atteints d'épilepsie pharmaco-résistante, et ayant suivi un régime cétogène avec KETOCAL (exclusif ou non) ou un régime cétogène classique 4/1. L'étude a duré 12 mois. Le critère principal d'évaluation était la fréquence des crises (absence ou diminution). Une diminution de la fréquence des crises supérieure à 50 % a été observée pour 11 enfants (28,9 %) et 9 autres (23,7 %) n'ont plus présenté de crises. Des effets indésirables ont été rapportés chez 25 patients (65,8 %) à type de somnolence, constipation, perte de poids, vomissements, reflux gastro-oesophagien, fièvre et hyperlipidémie.
• L'étude de Kossof and al. (J Child Neurol 2011 - abstract) a été menée chez 30 enfants de 3 à 18 ans présentant une épilepsie pharmaco-résistante. KETOCAL à la dose de 60 g/jour était associé à un régime modifié d'Atkins (régime très restrictif en glucose 10 g/j mais pour lesquels les apports en lipides et en protéines ne sont pas restreints), pendant 1 mois. L'étude a duré 2 mois. Le critère principal d'efficacité était la fréquence des crises. Le nombre de crises a diminué de plus de 50 % chez 24 patients (80 %) et de plus de 90 % chez 11 patients (90 %) après 1 mois, sans baisse significative de l'efficacité au terme du 2^e mois.
• L'étude de Pires and al. (Epilepsy Res. 2013 - abstract) a inclus 17 enfants (9,4 +/- 1,1 mois) en échec au traitement médicamenteux. Les patients ont reçu un régime cétogène de type 4/1 ou 3/1, incluant ou non KETOCAL pendant 6 mois. L'absence de crises a été observée chez 6 patients (35 %) à 1 mois et chez 11 patients (65 %) au 3^e mois de régime kétogène.

Les données non spécifiques reposent sur :

• les recommandations du NICE 2012 selon lesquelles "il convient de diriger les enfants et jeunes adultes réfractaires au traitement médicamenteux vers un pédiatre spécialiste de l'épilepsie pour envisager une prise en charge par régime cétogène", malgré des données cliniques limitées et de faible niveau de preuve selon les auteurs ;
• le consensus d'experts approuvé par la société savante Child Neurology Society (Kossoff EH and al. Epilepsia 2009) ;
• une revue systématique de la littérature (Levy RG. Cochrane 2012), incluant des études comparant le régime cétogène à l'absence d'intervention, ou comparant les régimes cétogènes entre eux ;
• des études cliniques dont une étude prospective contrôlée randomisée (Neal and al. Lancet Neurol 2008 - Abstract) comparant le régime cétogène à un groupe contrôle.

Sur la base de ces données, la Cnedimts a estimé le service attendu de KETOCAL suffisant.
Selon ses conclusions, "KETOCAL 4/1 peut avoir un intérêt lorsqu'un régime cétogène est prescrit dans la prise en charge de l'épilepsie sévère et pharmaco-résistante, et lorsque l'indication d'un traitement chirurgical curatif ne peut être retenue".

KETOCAL en pratique
La prescription initiale et le renouvellement de KETOCAL doivent être réalisés par un spécialiste hospitalier, neurologue ou neuropédiatre.
L'instauration d'un régime cétogène nécessite une hospitalisation, qui pourra être répétée lors du suivi.
 

• Posologie de KETOCAL 4/1

La quantité de KETOCAL 4/1 à administrer dépend de l'âge, du poids et de l'état clinique du patient (voir Tableau II).

La dilution recommandée est de 21,3 %.
Toutefois, une reconstitution plus diluée peut être envisagée en début d'alimentation, à 14,2 %.
La préparation obtenue peut être utilisée seule ou en association avec d'autres aliments par voie orale ou entérale.
KETOCAL 4/1 peut constituer la seule source d'alimentation pour les patients de 1 à 10 ans.  
 

• Surveillance des patients pendant le traitement

La surveillance des patients sous régime cétogène comprend :
- une surveillance clinique portant sur la croissance, l'évolution pondérale et la fréquence des crises ;
- une surveillance biologique des corps cétoniques dans les urines ;
- la prévention des carences et le dépistage d'éventuelles complications.
 

• Précaution d'emploi de KETOCAL 4/1

Lors de l'utilisation de KETOCAL 4/1, il est important de :
- se conformer strictement à la prescription médicale ; 
- veiller à assurer la couverture des besoins hydriques quotidiens ; 
- ne pas administrer le produit par voie parentérale ;
- s'assurer régulièrement que les apports nutritionnels en calcium sont couverts par des dosages plasmatiques.

La préparation reconstituée de KETOCAL peut être conservée au réfrigérateur pour une consommation dans les 24 heures, et au maximum dans les 4 heures pour les enfants de moins de 3 ans.

Identité administrative

• Prescription initiale et renouvellement par un spécialiste hospitalier neurologue ou neuropédiatre
• Remboursable à 60 % 
• KETOCAL nutrition orale, boîte de 300 g, code LPPR 1187331
  • Base de remboursement LPPR = prix limite de vente au public = 64,69 euros TTC
    • arôme neutre, EAN 4008976671763
    • arôme vanille, EAN 4008976671725
• KETOCAL nutrition entérale, boîte de 300 g, code LPPR 1181185
  • Base de remboursement LPPR = prix limite de vente au public = 66,75 euros TTC
• Société NUTRICIA Nutrition clinique

Pour aller plus loin
Se reporter à la monographie VIDAL de KETOCAL 4/1
Avis de la Cnedimts (HAS, 7 octobre 2014)
Avis relatif aux tarifs et aux prix limites de vente au public en euros TTC de KETOCAL (Journal officiel du 10 novembre 2015 - texte 123) modifié par l'Avis du 18 novembre 2015 (Journal officiel du 18 novembre 2015 - texte 96)
Arrêté du 6 novembre 2015 portant renouvellement d'inscription de NEOCATE et NEOCATE ADVANCE, modification des conditions d'inscription de NEOCATE ADVANCE et inscription de NEOCATE ACTIVE et de KETOCAL de la société NUTRICIA NUTRITION CLINIQUE au titre Ier de la liste des produits et prestations remboursables (Journal officiel du 10 novembre 2015 - texte 14)
Guide – Affection de Longue Durée - Épilepsies graves (HAS, Juillet 2007)

Les études 

• Coppola G and al. Ketogenic diet for the treatment of catastrophic epileptic encephalopathies in childhood. Eur J Paediatr Neurol 2010 May;14(3):229-34 (abstract)
• Kossoff EH and al. Prospective study of the modified atkins diet in combination with a ketogenic liquid supplement during the initial month. J Child Neurol. 2011 Feb;26(2):147-51 (abstract)
• Pires ME and al. Ketogenic diet for infantile spasms refractory to first-line treatments: an open prospective study. Epilepsy Res. 2013 Jul;105(1-2):189-94 (abstract)
• Kossoff EH and al. Optimal clinical management of children receiving the ketogenic diet: recommendations of the International Ketogenic Diet Study Group. Epilepsia 2009; 50(2): 304-17 (abstract)
• Levy RG and al. Ketogenic diet and other dietary treatments for epilepsy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 3 (abstract)
• Neal EG and al. The ketogenic diet for the treatment of childhood epilepsy: a randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2008 Jun;7(6):500-6 (abstract)