MYFORTIC, CELLCEPT et génériques (mycophénolate) : nouvelles contre-indications

Par DAVID PAITRAUD -
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Trois nouvelles contre-indications concernant les immunosuppresseurs sélectifs à base de mycophénolate, MYFORTIC, CELLCEPT et génériques, ont été approuvées au niveau européen afin de limiter le risque tératogène de ce principe actif.

D'après les données disponibles (Point d'information, ANSM 25 novembre 2015), le risque d'avortement spontané est de 45 à 49 % chez les femmes exposées au mycophénolate pendant leur grossesse.
Le risque de malformation congénitale est de 23 à 27 %. Les malformations les plus fréquentes concernent les oreilles, le visage, l'œil, le cœur, les doigts, l'œsophage, les reins et le système nerveux.

Par conséquent,
MYFORTIC, CELLCEPT et génériques sont désormais contre-indiqués dans les situations suivantes :
  • pendant la grossesse sauf s'il n'y a pas d'alternative thérapeutique pour prévenir un rejet de greffe ;
  • chez la femme en âge de procréer :
    • qui n'utilise pas de méthode contraceptive hautement efficace,
    • qui n’a pas de test de grossesse négatif à l’initiation du traitement.

Ces contre-indications sont complétées par un renforcement des mesures de prévention de la grossesse chez les patients concernés.
EDIT du 5 avril 2016 : L'ANSM met à disposition un matériel éducationnel composé d'un guide pour les professionnels de santé, d'un guide patients et d'un formulaire d'accord de soin et de contraception /EDIT. 


Le risque majeur de tératogénicité doit également exclure toute utilisation du mycophénolate en dehors des indications validées par son autorisation de mise sur le marché (AMM).
La grossesse est désormais l'une des 3 nouvelles contre-indications du mycophénolate (illustration).

La grossesse est désormais l'une des 3 nouvelles contre-indications du mycophénolate (illustration).


Un risque de malformations très supérieur chez les patientes enceintes traitées par mycophénolate mofétil
Selon le point d'information de l'Agence nationale du médicament et des produits de santé (ANSM), les données disponibles indiquent que le mycophénolate est hautement tératogène
  • le risque d'avortements spontanés est de 45 à 49 % chez les femmes enceintes exposées à cette substance, contre 12 à 13 % chez les femmes recevant un autre traitement immunosuppresseur ;
  • des malformations congénitales sont rapportées chez 23 et 27 % des naissances vivantes lorsque les femmes sont exposées pendant la grossesse, alors que ce taux est de 4 à 5 % des naissances vivantes avec les autres immunosuppresseurs, et de 2 à 3 % dans la population générale. 

Les malformations peuvent être multiples. Les plus fréquemment rapportées sont les suivantes :
  • anomalies de l'oreille (par exemple oreille externe/moyenne anormalement formée ou absente), atrésie du conduit auditif externe ;
  • cardiopathie congénitale telle que communications interauriculaire et interventriculaire ;
  • malformations faciales telles que fente labiale, fente palatine, micrognatie, hypertélorisme des orbites ;
  • anomalies de l'œil (par exemple colobomes) ;
  • malformations des doigts (par exemple polydactylie, syndactylie) ;
  • malformalions trachéo-œsophagiennes (par exemple alrésie de l'œsophage) ;
  • malformalions du système nerveux telles que spina bifida ;
  • anomalies rénales.

Contre-indication du mycophénolate pendant la grossesse et précautions chez la femme en âge de procréer
Ces données de tératogénicité ont conduit l'Agence européenne du médicament (EMA) à modifier les autorisations de mise sur le marché (AMM) des médicaments concernés (MYFORTIC, CELLCEPT et génériques) afin de limiter l'exposition des femmes enceintes au mycophénolate.
 
Désormais, le mycophénolate est contre-indiqué :
  • pendant la grossesse sauf s'il n'y a pas d'alternative thérapeutique pour prévenir un rejet de greffe ;
  • chez la femme en âge de procréer
    • qui n'utilise pas de méthode contraceptive hautement efficace (cette contre-indication figurait déjà dans le RCP de MYFORTIC) ;
    • qui n'a pas de test de grossesse négatif à l'initiation du traitement.


Des mesures pour renforcer la sécurité des patients
Ces contre-indications sont complétées par un ensemble de mesures de prévention des grossesses, comprenant :
  • Une information précise des patientes et des patients sur le risque tératogène du mycophénolate, et sur la nécessité d'une contraception efficace.
    • Les prescripteurs doivent s'assurer que ces informations sont bien comprises par les patientes et les patients.
    • Un matériel éducationnel devrait prochainement être mis à disposition pour accompagner la démarche d'information par les médecins.
EDIT du 5 avril 2016 : l'ANSM annonce la mise à disposition du matériel éducationnel comportant un guide pour les professionnels de santé, un guide patients et un formulaire d'accord de soins et de contraception / EDIT
  • La réalisation d'un test de grossesse avant l'initiation du traitement par mycophénolate. Le résultat négatif de ce test conditionne la mise en place du traitement.
    • Deux tests de grossesse sanguin ou urinaire, avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/ml sont recommandés ; le deuxième test doit être réalisé dans les 8 à 10 jours après le premier et immédiatement avant de débuter le mycophénolate.
    • Si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception, en cas de cycles menstruels irréguliers…), les tests de grossesse seront demandés régulièrement au cours du traitement.
  • La mise en place d'une contraception efficace chez les patientes en âge de procréer.
    • Deux méthodes simultanées sont recommandées.
    • La contraception doit être assurée avant, pendant et 6 semaines après l'arrêt du traitement.
  • Chez les hommes sexuellement actifs, dont ceux ayant eu une vasectomie, il existe un risque de passage du mycophénolate dans le liquide séminal.
    • L'utilisation de préservatifs est recommandée pendant le traitement et durant au moins 90 jours après l'arrêt du traitement.
    • Les partenaires féminines doivent également recevoir une contraception efficace pendant et après l'arrêt du traitement (90 jours).
Le don de sang n'est pas possible durant le traitement et jusqu'à au moins 6 semaines après l'arrêt du traitement.
Dans le cas du don de sperme, ce délai est d'au moins 90 jours après l'arrêt du traitement .

Consultation immédiate en cas de grossesse
En cas de survenue d'une grossesse au cours du traitement par mycophénolate, il est recommandé aux patientes :
  • de consulter immédiatement leur médecin ;
  • de ne pas arrêter leur traitement sans avoir consulté au préalable leur médecin.

Mise en garde contre les utilisations hors AMM du mycophénolate
Dans ce contexte, il est rappelé aux prescripteurs l'importance d'utiliser le mycophénolate dans les indications validées par les AMM (voir paragraphe suivant). En effet, une utilisation hors AMM non négligeable a été mise en évidence en France. 

Pour mémoire
Le mycophénolate est immunosuppresseur sélectif qui inhibe  la synthèse d'ADN.

MYFORTIC est indiqué en association avec la ciclosporine et les corticoïdes pour la prévention du rejet aigu d'organe chez les patients adultes ayant bénéficié d'une allogreffe rénale.

CELLCEPT et ses génériques sont indiqués, en association à la ciclosporine et aux corticoïdes, pour la prévention des rejets aigus d'organe chez les patients ayant bénéficié d'une allogreffe rénale, cardiaque ou hépatique.

MYFORTIC et CELLCEPT sont des médicaments soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois.

Pour aller plus loin
Mycophénolate (Cellcept® et génériques et Myfortic®) : nouvelles contre-indications et mesures de prévention de la grossesse en raison du risque important de tératogénicité - point d'Information (ANSM, 25 novembre 2015)

Mycophénolate mofétil (Cellcept), ses génériques et Mycophénolate sodique (Myfortic) -nouvelles contre-indications et mesures de prévention de la grossesse en raison du risque de tératogénicité - Lettre aux professionnels de santé (sur le site de l'ANSM, 25 novembre 2015)

EDIT du 5 avril 2016 / Mise en ligne du matériel éducationnel sur le site de l'ANSM :
Guide pour les professionnels de santé
Guide pour les patients
Formulaire d'accord de soins et de contraception / Fin EDIT

Sur Vidal.fr
Médicaments à base de mycophénolate : point d'information sur les risques tératogènes et rappel des précautions d'emploi (30 juin 2015)
 

Sources : EMA (European Medicines Agency), ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament)

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Vidal News du 2020-02-13

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