Douleurs neuropathiques : hausse importante de l’effet placebo dans les essais cliniques américains

Par CEDRIC MENARD -
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Une équipe canadienne s’est penchée sur les raisons pouvant expliquer la difficulté croissante pour les nouveaux antalgiques de démontrer leur efficacité dans les essais cliniques, en particulier dans les cas de douleurs liées à des neuropathies.
 
Après avoir analysé plus de 80 publications portant sur la prise en charge thérapeutique de douleurs neuropathiques, ils ont constaté une augmentation importante, entre 1990 et 2013, de l’efficacité ressentie sous placebo, mais uniquement dans les études réalisées aux Etats-Unis.
 
Cette plus grande efficacité perçue sur des symptômes par définition subjectifs (intensité et ressenti de la douleur) peut avoir plusieurs explications liées au contexte particulier du médicament et des essais cliniques aux Etats-Unis. Néanmoins, selon les auteurs, ces particularités américaines ne suffisent pas à expliquer totalement cette augmentation. 
 
Mieux comprendre les raisons de cette augmentation importante de l’effet placebo pourrait permettre d’affiner la recherche sur de nouvelles molécules antalgiques… et D'améliorer la prise en charge non médicamenteuse des douleurs neuropathiques, malheureusement souvent rebelles aux médicaments actuellement disponibles.

D'une manière générale, ce travail rappelle l'importance de l'effet placebo 
dans la prise en charge thérapeutique, en particulier en cas de symptômes fluctuants, mal définis, influencés par le niveau d'anxiété, etc. Et cet effet placebo peut être lié à un médicament (actif ou non) ou, tout simplement, au médecin lui-même et à ses pratiques (écoute, compréhension du contexte des symptômes, explications, etc.).
Les placebos utilisés lors des essais cliniques sont en apparence identiques (forme, couleur, taille et poids) au produit testé (illustration).

Les placebos utilisés lors des essais cliniques sont en apparence identiques (forme, couleur, taille et poids) au produit testé (illustration).

 
Une revue de 84 essais cliniques portant sur les douleurs neuropathiques pour évaluer l'intensité de la réponse placebo
Comment expliquer les récents échecs des nouvelles molécules destinées au traitement des douleurs neuropathiques ? C'est cette question qu'a voulu élucider le Dr Alexandre Tuttle de l'Université McGill, en association avec d'autres chercheurs canadiens. Ils ont donc cherché à vérifier une des hypothèses fréquemment avancées, celle d'une hausse de la réponse placebo au cours des dernières années.
 
Pour effectuer cette analyse, dont les résultats ont été publiés dans la revue PAIN en octobre 2015, les auteurs ont passé en revue 84 essais menés entre 1990 et 2013, portant sur 92 molécules différentes testées pour lutter contre les douleurs neuropathiques.
 
Les auteurs ont noté en préambule qu'une récente analyse de la littérature a montré que l'amplitude de la réponse placebo était le principal facteur affectant les résultats d'un essai dans la douleur neuropathique. Ils ont également relevé qu'une hausse de la réponse placebo au cours des dernières années avaient déjà été démontrée en testant d'autres classes médicamenteuses que les antalgiques, comme les antipsychotiques et les antidépresseurs.
 
Un différentiel d'efficacité en baisse depuis 23 ans
Après avoir mené cette analyse, les auteurs ont constaté que sur les 23 années étudiées, la prise d'un médicament actif diminuait, en moyenne, la douleur de 34,7 %, diminution stable sur 23 ans. En 1996, cela représentait 27,3 % de plus qu'avec un placebo. En 2013, cela ne représentait plus que 8,9 % d'antalgie supplémentaire !
 
L'amplitude de la réponse placebo a donc nettement progressé (p = 0,002), tandis que celle de la réponse aux traitements destinés à diminuer les douleurs neuropathiques est restée stable.
 
Cette augmentation de l'amplitude de l'effet des placebos n'est pas liée aux résultats des études (positifs ou négatifs), même si la différence entre le placebo et la molécule testée était logiquement plus élevée lorsque l'essai clinique était positif (molécule testée significativement plus efficace que le placebo).
 
Les auteurs ont retrouvé dans la littérature le même phénomène dans des essais sur d'autres types de douleurs, dont la fibromyalgie, l'arthrose, le syndrome du colon irritable et les douleurs lombaires.
 
Un phénomène limité aux études américaines : à cause de l'évolution des caractéristiques des essais cliniques sur les douleurs neuropathiques ?
L'équipe du Dr Tuttle a constaté que cette augmentation de l'effet des placebos était retrouvée dans les essais menés aux Etats-Unis mais n'avait pas concerné ceux réalisés en Europe ou en Asie.
 
Les auteurs expliquent qu'aux Etats-Unis, la taille et la durée des essais cliniques réalisés sur les douleurs neuropathiques ont significativement augmenté depuis 23 ans (ce qui n'a pas été le cas ailleurs).
 
Ce changement s'accompagnerait, selon eux, d'attentes plus importantes de la part des patients quant à l'efficacité du traitement, ainsi que de visites médicales plus fréquentes (augmentation des interactions avec le personnel soignant, ce qui peut avoir un effet placebo).
 
D'où une hausse de la réponse placebo, non retrouvée ailleurs, car dans les autres pays, le format des essais cliniques concernant des douleurs neuropathiques a peu varié.  
 
Les auteurs expliquent avoir constaté une même évolution de la taille et de la durée des essais cliniques sur les antipsychotiques et les antidépresseurs, ce qui pourrait expliquer l'augmentation de l'effet placebo également constaté dans ces études.
 
Est-ce dû également à l'influence de la publicité ?
Aux États-Unis, les laboratoires recourent davantage à des CRO ("Clinical research organizations", sociétés de sous-traitance d'essais cliniques) qu'à des structures académiques pour réaliser leurs essais. Or, les CRO ont des méthodes de recrutement différentes de celles des sites académiques, en recourant notamment à la publicité pour recruter les patients, ce qui pourrait introduire un biais dans la typologie et la réponse comportementale des sujets recrutés.
 
De plus, la publicité pour les médicaments de prescription est autorisée aux Etats-Unis, alors qu'elle est interdite dans les autres pays du monde (à l'exception de la Nouvelle-Zélande), ce qui pourrait inciter les Américains à davantage croire à l'efficacité d'un produit, placebo ou non.
 
Autres explications possibles : organisation et recrutement différents pour les essais cliniques américains
Les centres académiques et les CRO présentent d'autres différences d'organisation des essais, notamment en termes de turn-over et de niveau de formation continue des équipes, ou d'indemnisation des sujets.
 
Or, dans le traitement de la douleur, soulignent-ils, le soutien apporté par l'équipe soignante constitue un facteur non négligeable de réussite ou non du traitement.
 
En outre, les centres académiques auraient tendance à recruter une plus grande proportion de patients dont le recrutement résulte d'une orientation d'un médecin traitant, patients qui sont généralement en situation d'échec thérapeutique.
 
En conclusion : davantage d'études pour comprendre cette hausse de l'effet placebo… et l'utiliser pour mieux soulager les patients ?
Malgré ces biais et possibles explications de la hausse de l'effet placebo (changement de la taille, durée et organisation des essais, influence de la publicité), les auteurs concluent que les raisons précises pour lesquelles cette tendance est spécifique aux États-Unis sont encore inconnues.
 
Ils appellent donc à réaliser de nouvelles analyses plus poussées sur la question. Mieux comprendre les raisons de cette augmentation de l'effet placebo pourrait en effet permettre aux laboratoires d'améliorer les conditions de réalisation des essais cliniques sur les antalgiques pour mieux mettre en évidence leur éventuel effet. Cela pourrait aussi permettre d'améliorer les traitements non pharmacologiques (renforcer l'effet placebo pour mieux soulager les patients).
 
En savoir plus :
Increasing placebo responses over time in U.S. clinical trials of neuropathic pain, PAIN, octobre 2015
Placebo : l'effet américain, site de l'université McGill, octobre 2015
 
Sur VIDAL.fr :
VIDAL Reco "Douleur de l'adulte"
Retraits, limitations, innovations… Quelle antalgie en 2015 ? Interview du Pr Alain Serrie (1ère partie) (juillet 2015)
Prise en charge de la douleur, en particulier chronique et rebelle : quelles évolutions ? Interview du Pr Alain Serrie (2ème partie) (juillet 2015)

Sources : PAIN

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Vidal News du 2017-11-16

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