NEXAVAR (sorafénib) : extension de prise en charge dans le carcinome thyroïdien différencié

Par DAVID PAITRAUD - Date de publication : 10 Novembre 2015
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L'antinéoplasique inhibiteur multikinase NEXAVAR 200 mg comprimé pelliculé (sorafénib) est désormais remboursable et agréé aux collectivités dans le traitement du carcinome thyroïdien progressif, localement avancé ou métastatique, différencié (cancer papillaire/folliculaire/à cellules de Hürthle), réfractaire à l'iode radioactif.

Cette extension de prise en charge fait suite à l'avis de la Commission de la transparence rendu le
 3 juin 2015 qui s'est appuyée sur les résultats de l'étude de phase III, DECISION, randomisée en double aveugle, ayant comparé le sorafénib au placebo, avec pour critère principal d'évaluation la survie sans progression (Lancet 2014).

Les résultats de cette étude ont montré un gain de 5 mois en termes de survie sans progression en faveur de NEXAVAR mais sans bénéfice sur la survie globale et avec une dégradation de la qualité de vie.
Sur la base des résultats de cette étude
notamment et de l'absence d'alternative thérapeutique validée par une autorisation de mise sur le marché (AMM) au moment de l'évaluation, la Commission de la transparence a jugé le service médical rendu (SMR) de NEXAVAR important dans cette indication.

Déjà indiqué et remboursable dans la prise en charge du carcinome hépatocellulaire et du carcinome rénal, NEXAVAR est désormais remboursable dans toutes ses indications.
Le taux de remboursement est de 100 %.
Le prix de vente au public s'élève à 3 426,76 € TTC (112 comprimés).

La prescription de NEXAVAR est hospitalière et réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.

Une surveillance particulière est nécessaire pendant le traitement.
Coupe histologique d'un carcinome papillaire de la thyroïde (illustration @Wikimedia).

Coupe histologique d'un carcinome papillaire de la thyroïde (illustration @Wikimedia).


NEXAVAR 200 mg comprimé pelliculé est désormais remboursable et agréé aux collectivités dans le traitement du carcinome thyroïdien progressif, localement avancé ou métastatique, différencié (cancer papillaire/folliculaire/à cellules de Hürthle), réfractaire à l'iode radioactif.

NEXAVAR est le seul médicament ayant une AMM validée dans cette indication au moment de son évaluation par la Haute Autorité ds santé début juin 2015. 

Son principe actif, le sorafénib, est un inhibiteur multikinase ayant démontré in vitro et in vivo des propriétés à la fois antiprolifératives et anti-angiogéniques. Il inhibe l'activité des cibles présentes dans les cellules tumorales (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT, et FLT-3) et la vascularisation tumorale (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3, et PDGFR-bêta).

Les formes différenciées du carcinome thyroïdien et leur prise en charge
Le cancer de la thyroïde se présente sous trois principales formes histologiques de pronostic différent :
  • les formes différenciées (plus de 90 %), issues des cellules folliculaires, de bon pronostic (survie relative à 5 ans de 95 %), comportant :
    • des formes papillaires (80 % des cas) : survie à 5 ans de 98 %, rechute chez 5 à 20 % des patients et métastases à distance chez moins de 10 % des patients,
    • des formes folliculaires/vésiculaires (10 % des cas), dont le cancer de Hürthle de pronostic plus péjoratif et moins sensible à l'iode,
    • des formes histologiques rares, de pronostic plus péjoratif également ;
  • les formes médullaires (4 %) ;
  • les formes anaplasiques (2 %).
Selon le niveau de risque (défini par la classification TNM et le type histologique), la prise en charge thérapeutique initiale des patients atteints de cancer différencié de la thyroïde de souche folliculaire consiste en une thyroïdectomie totale, traitement de choix dans la majorité des cas, ou une radiothérapie interne vectorisée par l'iode-131 (irathérapie) chez les patients à haut risque et dans les formes métastatiques.
La radiothérapie externe tient une place limitée et son indication doit être discutée en réunion de concertation plurisiciplinaire (RCP) ; la chimiothérapie n'a pas de place en traitement initial.

L'extension métastatique des cancers différenciés peut être ganglionnaire, pulmonaire et osseuse. Si le caractère réfractaire à l'iode radioactif y est associé, le taux de survie chute, avec une survie médiane estimée à 6 ans (J Clin Endocrinol Metab 2006).
Dans ces formes métastatiques : 
  • la prise en charge des métastases de moins de 1 à 2 cm et peu évolutives relèvent d'un traitement freinateur de la TSH,
  • les métastases réfractaires de taille supérieure et évolutives et qui ne relèvent pas des traitements locaux (chirurgie, radiothérapie, ablathermie, etc.) peuvent bénéficier d'un traitement par inhibiteur multikinase.

Le sorafénib dans le carcinome thyroïdien différencié : les données de l'étude DECISION
L'extension d'indication de NEXAVAR dans le carcinome thyroïdien progressif a été approuvée par le CHMP (Agence européenne du médicament) en avril 2014 (AMM initiale en 2006). 

Le CHMP s'est appuyé sur les résultats de l'étude DECISION (phase III, multicentrique, randomisé, en double aveugle) comparant le sorafénib (n = 207) à la posologie de 400 mg x 2/jour au placebo (n = 210) chez des patients atteints de cancer différencié de la thyroïde localement avancé ou métastatique et réfractaire à l'iode radioactif (I131) ou en progression malgré un traitement à l'I131 (Lancet 2014 ; 384 (9940) : 319-28).

Le critère de jugement principal était la survie sans progression (voir Encadré 1).
Les principaux critères de jugement secondaires sont présentés dans l'encadré 2.
 
Encadré 1 - Critère de jugement principal de l'étude DECISION
Survie sans progression définie comme la durée entre la date de randomisation et :
  • la date de la progression :
    • radiographique avec une évaluation centralisée selon les critères RECIST 1.0 ou
    • clinique due à des lésions osseuses nécessitant une irradiation externe, quelle que soit celle survenant la première,
  • ou la date du décès quelle qu'en soit la cause. 

Encadré 2 - Principaux critères de jugement secondaires de l'étude DECISION
Survie globale Durée entre la date de la randomisation et la date du décès quelle qu'en soit la cause
Temps jusqu'à progression de la maladie Durée entre la date de la randomisation et la date de progression
Pourcentage de contrôle de la maladie Proportion de patients dont la meilleure réponse atteinte, avant ou à la date de la levée de l'aveugleétait :
  • une réponse complète,
  • une réponse partielle (confirmées par un scanner au moins 4 semaines plus tard),
  • ou une maladie stable (documentée au moins 4 semaines après l'inclusion)
Pourcentage de réponse Proportion de patients dont la meilleure réponse atteinte, avant ou à la date de levée de l'aveugle, était une réponse complète ou une réponse partielle


Sur le critère principal, le sorafénib a montré sa supériorité par rapport au placebo, avec une durée médiane de survie sans progression de 10,8 mois contre 5,8 mois, soit un gain en valeur absolue de 5 mois en faveur de NEXAVAR (HR = 0,69 ; IC 95 % [0,45 - 0,76] ; p < 0,0001).

L'impact sur la survie globale n'a pas été démontré : la médiane de survie globale n'a été atteinte ni dans le groupe NEXAVAR (54 décès sur 207 patients), ni dans le groupe placebo (54 décès/210 patients), HR 0,80 IC 95 % [0,54 ; 1,20] ; p = 0,1381.
Le pourcentage de maladie stable a été comparable dans les deux groupes (74 %).
Le pourcentage de réponse globale (réponse complète + partielle) a été de 12,2 % (22/196) et de 0,5 % (1/201) dans les groupes NEXAVAR et placebo respectivement (p < 0,0001), sans aucune réponse complète.

En termes de tolérance, les effets indésirables graves les plus importants ont été : infarctus du myocarde/ischémie myocardique, perforation gastro-intestinale, hépatite médicamenteuse, hémorragie et hypertension artérielle/crise hypertensive.
Les effets indésirables observés le plus fréquemment ont été : diarrhée, fatigue, alopécie, infection, syndrome main-pied, rash, augmentation des ALAT et ASAT, et hyperglycémie. 
Evaluées par les questionnaires EQ-5D et FACT-G, les données de qualité de vie ont par ailleurs suggéré un effet délétère de NEXAVAR par rapport au placebo.  

L'avis de la HAS
S'appuyant sur les résultats de cette étude, la Commission de la transparence a rendu en juin 2015 un avis positif pour le remboursement et l'agrément aux collectivités de NEXAVAR pour son indication dans le traitement du carcinome thyroïdien différencié.

Malgré la survenue d'effets secondaires (syndrome main-pied, rash, troubles gastro-intestinaux, perte de poids, hypertension), le rapport bénéfice/risque dans cette indication a été jugé positif, sous réserve d'une surveillance pendant le traitement.
Les formes peu différenciées ont été exclues du champ de l'AMM. 


La Haute Autorité de santé a jugé le service médical rendu (SMR) de NEXAVAR  important et considéré ce médicament comme une option thérapeutique dans la prise en charge du cancer différenciée de la thyroïde au stade localement avancé non opérable ou métastatique, réfractaire à l'iode radioactif, chez des patients sélectionnés.

Elle précise que "Compte tenu de l'allongement de la survie sans progression mais sans impact démontré sur la survie globale, du profil de tolérance et de la dégradation de la qualité de vie, la sélection des patients justifiant d'un traitement systémique par NEXAVAR doit prendre en compte différents critères dont la taille maximale des métastases (1 à 2 cm), les symptômes associés à la maladie et la vitesse de progression."

Pour la Commission de la transparence, la prescription de NEXAVAR doit être "validée par des centres de compétences ou lors d'une réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) incluant un oncologue ou un médecin expérimenté dans la prise en charge du cancer différencié de la thyroïde (endocrinologue)".

NEXAVAR en pratique
Le traitement par NEXAVAR doit être suivi par un médecin expérimenté dans l'utilisation des thérapies anticancéreuses.
 
  • Posologie : 800 mg par jour en 2 prises
La dose journalière de NEXAVAR recommandée chez l'adulte est de 800 mg, répartie en 2 prises de 400 mg de sorafénib (2 x 2 comprimés de 200 mg).
Le traitement doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

La survenue d'effets indésirables peut conduire à une interruption temporaire du traitement ou à une adaptation posologique :
  • si une diminution de la dose s'avère nécessaire, la posologie sera ramenée à 600 mg de sorafénib par jour en 2 prises distinctes (2 comprimés de 200 mg et 1 comprimé de 200 mg à 12 heures d'intervalle) ; 
  • si une diminution supplémentaire de la dose est nécessaire, la posologie peut être ramenée à 400 mg de sorafénib par jour en 2 prises distinctes (2 comprimés de 200 mg à 12 heures d'intervalle) ;
  • la posologie peut être encore réduite à 1 comprimé de 200 mg 1 fois par jour. 
Une fois qu'une amélioration des réactions indésirables non hématologiques a été obtenue, la dose de NEXAVAR peut être à nouveau augmentée.
 
  • Précautions d'emploi spécifiques
Chez les patients présentant un CTD, il est recommandé aux médecins d'évaluer soigneusement le pronostic pour chaque patient en prenant en compte :
  • la taille maximale des lésions,
  • les symptômes associés à la maladie,
  • la vitesse de progression avant d'instaurer le traitement.
En raison du risque potentiel d'hémorragie, les infiltrations trachéennes, bronchiques et oesophagiennes doivent être traitées localement avant d'administrer le sorafénib chez les patients atteints de CTD.

Dans la cadre du traitement du CTD avec NEXAVAR, il est également recommandé de surveiller étroitement :
  •  la calcémie : l'hypocalcémie sévère doit être corrigée afin de prévenir les complications de type allongement de l'intervalle QT ou torsades de pointes. La fréquence et la sévérité du risque d'hypocalcémie est plus élevée dans cette indication que dans le cancer du rein et le carcinome hépatique, particulièrement chez les patients aux antécédents d'hypoparathyroïdie ;
  • le taux de TSH, une augmentation de la TSH au-dessus de 0,5 mU/L ayant été observée.
Cette surveillance spécifique s'ajoute à la surveillance régulière de l'électrocardiogramme, du bilan électrolytique (magnésium, potassium, calcium) et de la pression artérielle, recommandée quelle que soit l'indication de NEXAVAR.
 
  • Une prise à distance des repas riche en graisses
Après un repas riche en graisse, l'absorption du sorafénib est réduite de 30 % par rapport à une administration à jeun. Il est donc recommandé de prendre NEXAVAR en dehors des repas ou avec un repas pauvre ou modérément riche en graisses
Si le patient a l'intention de prendre un repas riche en graisses, les comprimés de sorafénib doivent être pris au moins 1 heure avant ou 2 heures après le repas. 

NEXAVAR désormais remboursable dans toutes ses indications
NEXAVAR est également indiqué et remboursable dans :
  • le traitement du carcinome hépatocellulaire ;
  • le traitement du carcinome rénal avancé après échec d'un traitement préalable à base d'interféron alfa ou d'interleukine 2 ou chez des patients pour lesquels ces traitements sont considérés comme inadaptés.
La prescription est hospitalière, réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie. 
NEXAVAR est remboursable à 100 %, sur une base de 3 426,76 € TTC (boîte de 112 comprimés à 200 mg).

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence (HAS, 3 juin 2015)
Arrêté du 3 novembre 2015 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux (Journal officiel du 10 novembre 2015 - texte 9)
Arrêté du 3 novembre 2015 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques agréées à l'usage des collectivités (Journal officiel du 10 novembre 2015 - texte 10)
European Medicines Agency recommends extending use of Nexavar to include treatment of differentiated thyroid cancer (EMA, 25 avril 2014)

Etude pivot
Dr Marcia S. Brose and al. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2014 ; 384 (9940) : 319-28
 

Sources : J.O. (Journal Officiel) , EMA (European Medicines Agency) , HAS (Haute Autorité de Santé)

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