Cancer de l’utérus (endomètre) : la prise d'une contraception orale associée à une réduction du risque (étude)

- Date de publication : 08 Octobre 2015
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La prise d’une pilule contraceptive combinant des estrogènes et de la progestérone est associée à une diminution significative du risque de survenue d'un cancer de l’endomètre (paroi de l’utérus), selon les résultats d'une vaste méta-analyse parue dans The Lancet.

De plus, ce bénéfice constaté ne diminue pas avec la baisse en concentration en estrogènes (pilules moins dosées), augmente avec la durée de la prise de la contraception orale et perdure des décennies après son arrêt.
 
Au total, les auteurs estiment que cette association entre prise de pilule et baisse de ce risque est si solide qu'ils en concluent à une causalité (baisse du risque directement liée à la prise de la pilule).  Ils quantifient ce bénéfice à 1 cas en moins de cancer de l'endomètre pour 100 femmes de moins de 75 ans ayant pris 10 ans de pilule.

Précisions cependant qu'il reste des biais résiduels possibles, que la causalité n'est donc pas formellement démontrée, et qu'il faut mettre en regard ce bénéfice avec l'augmentation des risques thromboemboliques.


Tenter de quantifier une réduction de risque déjà connue
Le cancer de l'endomètre représente, en termes d'incidence, le 5e cancer chez la femme. Son incidence est stable (10 cas pour 100 000 personnes-années, soit environ 6 500 nouveaux cas par an en France, selon les estimations de l'InVS) et sa mortalité est en baisse régulière depuis les années 90 (environ 1 500 décès en 1990, 940 en 2010).   

La baisse du risque de cancer de l'endomètre avec la prise de contraceptifs oraux est déjà connue (International Agency for Research on Cancer, 2006). Mais à quel point la prise de la pilule diminue-t-elle ce risque ?
 
Afin d'en savoir plus sur cette diminution du risque cancéreux, le Collaborative Group on Epidemiological Studies on Endometrial Cancer (Grande-Bretagne) a analysé les 36 études qui concluent à un lien entre prise d'estroprogetatifs contraceptifs et protection contre le cancer endométrial.
 
Analyse des données de près de 150 000 femmes de 36 pays
Ces 36 études comportent les données de 27 276 femmes avec un cancer endometrial et de 115 743 femmes contrôles indemnes. Ces femmes venaient du monde entier, mais en majorité de pays à haut revenus (Europe, Amériques, Australie, Asie et Afrique du Sud).
 
Au total, 9 459 (35 %) des 27 276 femmes avec un cancer endométrial avaient suivi une contraception orale contre 45 625 (39 %) des 115 743 contrôles. La durée moyenne de cette contraception était de 3 ans pour les premières et 4,4 ans pour les secondes.
 
L'âge moyen du diagnostic de cancer de l'endomètre était de 63 ans, avec 847 (3 %) diagnostics effectués avant 45 ans, 3 743 (14 %) entre 45 et 54 ans, 11 287 (41 %) entre 55 et 64 ans et 11 399 (42 %) à 65 ans ou plus.
 
Une diminution du risque de 31 % dans le groupe "pilule"
Les auteurs ont constaté que le risque relatif (RR) de survenue d'un cancer de l'endomètre diminuait de 31 % (RR = 0,69 ; IC95% 0,67–0,72) en moyenne chez les femmes ayant déjà utilisé une contraception estroprogestative par rapport à celles qui ne l'ont jamais prise, sans hétérogénéité significative entre les schémas d'études.
 
Un risque d'autant plus diminué que la prise de la pilule est prolongée
Cette diminution du risque s'accentue avec la durée de la prise de la pilule, avec une décroissance moyenne de 24 % (RR = 0,76 ; IC95% 0,73–0,78, p<0,0001) par période de 5 ans d'utilisation. Ainsi,  pour les femmes ayant pris la pilule pendant 10 à 15 ans, le risque relatif de survenue d'un cancer du corps de l'utérus diminue de 48 % (RR = 0,52 ; IC95% 0,48–0,57) :
 


Un effet protecteur significatif, même 30 ans après l'arrêt de toute pilule
Le diagnostic de cancer est survenu en moyenne 29 ans après l'arrêt de la pilule. Mais quelle que soit l'ancienneté de la prise de la contraception orale, la diminution du risque reste significative, même si elle est plus forte lorsque l'arrêt est plus récent (en vert sur le schéma ci-dessous) :



Un effet protecteur plus accentué lorsque la durée de la prise de la pilule estroprogestative est augmentée
En moyenne, plus l'arrêt de la contraception orale était ancien, plus la durée de la prise de pilule était courte : un arrêt remontant à 15 ans correspondait à une prise moyenne de 4,7 années, contre 3 ans de pilule seulement pour les femmes dont l'arrêt remontait à 30 ans.
 
L'analyse des auteurs montre que la diminution du risque de survenue d'un cancer de l'endomètre était plus forte chez les femmes ayant pris la pilule plus longtemps (pour une prise de 10 ans, l'incidence est de 1,3 cas pour 100 femmes à 75 ans, contre 2,3 cas en l'absence de prise, soit 1 cas en moins pour 100 femmes à 75 ans, cf. ci-dessous) :


 
Un bénéfice indépendant des variations des dosages en estrogènes
Les contraceptifs oraux étaient fortement dosés avant 1970 (100 µg d'estrogène, voire plus). Entre 1970 et 1980, les doses d'estrogène ont été, en moyenne, réduites de moitié (50 µg). Après 1980, les mini et micropilules à 35 µg ou moins ont été privilégiées. En conséquence, les auteurs ont pris ces décennies comme marqueurs d'imprégnation estrogénique.
 
Mais cette analyse en fonction des doses d'estrogènes n'a pas modifié les résultats.

Les auteurs en concluent que les pilules faiblement dosées suffisent à réduire le risque, confortant en cela deux études précédentes (Voigt et coll., mai 1994 ; Maxwell et coll., novembre 2006).
 
Une diminution moins importante du risque de sarcomes
La seule distinction sensible à noter est l'impact différent des estroprogestatifs en fonction du type histologique de cancer diagnostiqué : la diminution du risque associée à la prise de pilule est forte pour les carcinomes de type I et de type II, mais elle s'amoindrit, tout en restant significative (RR = 0,83 ; IC95% 0,67–1,04; p=0,02), pour les sarcomes, tumeurs certes beaucoup moins fréquentes.
 
Ces résultats sont similaires à ceux d'une autre méta-analyse, dans laquelle l'association entre prise de la pilule et diminution du risque de sarcome n'était cependant pas statistiquement significative (Felix et coll., février 2013).

200 000 cancers de l'endomètre auraient été évités en 10 ans, selon les auteurs 
Les auteurs ont corrélé ces diminutions de risque au pourcentage de femmes sous contraception estroprogestative dans les 21 pays concernés par ces études.
 
Leurs calculs leur permettent d'estimer que ces diminutions de risque associées à la prise d'une pilule estroprogestative auraient évité la survenue, dans l'ensemble de ces 21 pays, de 400 000 cancers de l'endomètre en 50 ans, dont 200 000 entre 2005 et 2014.
 
Un effet protecteur lié à la progestérone ?
Les auteurs suggèrent que l'ajout du progestatif dans les pilules contraceptives (ou dans le traitement substitutif de la ménopause) serait la raison de cette protection, bien que le mécanisme de cette protection reste toujours obscur.
 
Un échantillon suffisamment vaste pour conclure à un lien direct entre prise de pilule et réduction du risque ? 
Selon les auteurs, un tel échantillon réduit considérablement les éventuels biais, en particulier ceux introduits par un tiers des études, dont les données en matière de cancer endométrial relatif à la pilule, lors de leur publication n'avaient pas été traitées .
 
En outre, les études valides mais écartées de l'analyse ne représentent que 12 % de l'ensemble des diagnostics considérés dans la recherche bibliographique. Et leurs rares résultats publiés se superposent à ceux du Collaborative group.
 
Enfin, les auteurs constatent que les résultats ne varient pas significativement en fonction de l'âge de diagnostic d'un éventuel cancer, du nombre d'enfant(s), du poids, de la prise d'un traitement hormonal de la ménopause, de l'ethnie, de l'âge de la puberté et de la ménopause, d'un éventuel tabagisme et de la consommation d'alcool.
 
Une analyse portant sur des études essentiellement occidentales, avec l'aide des investigateurs principaux pour les plus importantes
Le Collaborative Group on Epidemiological Studies on Endometrial Cancer a sélectionné 36 études épidémiologiques, essentiellement nord-américaines et européennes, dont les critères d'inclusion ont varié : à partir de 2012, les essais rétrospectifs devaient inclure au moins 400 cancers endométriaux et les essais prospectifs au moins 200. Mais ce critère n'a pas été retenu pour les essais parus de 2005 à 2012.
 
Les investigateurs principaux des études les plus intéressantes ont été contactés par les auteurs, afin d'obtenir l'intégralité des données nécessaires à leur analyse, ce qui a permis de résoudre avec eux d'éventuelles incohérences.
 
Dans les études où la nature de la contraception orale n'était pas détaillée (21 sur 36), elle a été considérée comme combinée (estroprogestative), car dans toutes les données connues sur la contraception, 95 % de femmes déclarant la prise d'une pilule mentionnent qu'elle est combinée. En outre, les femmes diagnostiquées avec un cancer endométrial ayant suivi une autre contraception hormonale sont trop peu nombreuses pour avoir fait l'objet d'un traitement statistique.

Les auteurs concluent à une probable causalité, mais des risques de biais persistent
Au vu de toutes ces précautions et analyses croisées, les auteurs estiment "qu'il est raisonnable d'en déduire que les associations constatées montrent une causalité" entre prise de pilule et baisse du risque de cancer de l'endomètre. 

Mais il reste cependant des risques de biais non pris en compte, liés par exemple à l'intensité de l'activité sexuelle, à l'exposition, ou non, à une pollution environnementale, aux conditions de vie, à l'accès aux soins plus ou moins aisé, etc. 

Il n'est donc pas possible, pour le moment et en l'absence d'identification d'un éventuel mécanisme protecteur, de conclure formellement à un lien de causalité direct entre la prise de la pilule et la réduction constatée de ce risque.

En conclusion
Cette étude montre une réduction du risque de survenue d'un cancer de l'endomètre associée à la prise d'une pilule estroprogestative, qu'elle soit faiblement dosée en estrogènes ou pas, qu'elle soit prise pendant des décennies ou non. Les auteurs ont pris un maximum de précautions pour éviter les biais dans leur analyse, ce qui leur fait conclure à une probable causalité, qui demande néanmoins confirmation par d'autres études.
 
Ce bénéfice associé à la prise régulière de la pilule rejoint celui constaté par les mêmes auteurs sur le risque de cancer de l'ovaire (- 29 % à 5 ans et plus de prise de pilule contraceptive, The Lancet Oncology, 2008).
 
Ces bénéfices, résumés par les auteurs à 1 cas en moins de cancer de l'endomètre pour 100 femmes de moins de 75 ans ayant pris 10 ans de contraception estroprogestative (dans les pays occidentaux), qu'ils soient liés directement à la prise de la pilule ou non (biais résiduels), sont également à mettre en balance avec les risques de la contraception estroprogestative au long cours, risques principalement thromboemboliques (estimés à 5-12 évènements par an pour 10 000 femmes sous pilule, contre 2 pour 10 000 en l'absence de contraception et de grossesse, selon l'ANSM). .
 
En savoir plus :
L'étude objet de cet article :
Endometrial cancer and oral contraceptives: an individual participant meta-analysis of 27?276 women with endometrial cancer from 36 epidemiological studies, Collaborative Group on Epidemiological Studies on Endometrial Cancer, The Lancet Oncology, août 2015
 
Autres études citées :
Projection de l'incidence et de la mortalité par cancer en France en 2010, InVS, avril 2010
Combined estrogen–progestogen contraceptives and combined estrogen–progestogen menopausal therapy. Lyon: International Agency for Research on Cancer, IARC, 2006
The etiology of uterine sarcomas: a pooled analysis of the epidemiology of endometrial cancer consortium, Felix AS, Cook LS, Gaudet MM et coll., British Journal of Cancer, février 2013
Recency, duration, and progestin content of oral contraceptives in relation to the incidence of endometrial cancer (Washington, USA), Voigt LF, Deng Q et Weiss NS., Cancer Causes & Control,  mai 1994
Progestin and estrogen potency of combination oral contraceptives and endometrial cancer risk, Maxwell GL, Schildkraut JM, Calingaert B et coll., Gynecologic Oncology, novembre 2006
Ovarian cancer and oral contraceptives: collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23,257 women with ovarian cancer and 87,303 controls, Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer, The Lancet, janvier 2008
Pilules estroprogestatives et risque thrombotique, ANSM

Sources : The Lancet

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