PROCORALAN : nouvelles recommandations pour minimiser le risque d'effets indésirables cardiovasculaires

Traitement de l'angor symptomatique par ivabridine : "augmentation modeste mais significative du risque de mortalité"
Une réévaluation du rapport bénéfice/risque des spécialités contenant de l'ivabradine a été entreprise par les autorités européennes en 2014. L'ANSM rappelle que cette réévaluation a été entreprise en juin dernier après la publication des résultats préliminaires de l'étude clinique SIGNIFY, financée par le laboratoire Servier et menée auprès de patients coronariens stables sous PROCOLARAN (voir notre article).

L'étude SIGNIFY, randomisée, contrôlée versus placebo, conduite chez 19 102 patients coronariens sans signes cliniques d'insuffisance cardiaque dans 51 pays, a depuis été publiée par le New England Journal of Medicine en septembre 2014.

Ses résultats montrent, dans le sous-groupe de 12 049 patients présentant un angor symptomatique ("angine de poitrine") et traités par Procoralan, une "augmentation modeste mais significative du risque combiné de mortalité cardiovasculaire et d'infarctus du myocarde", comparativement aux patients recevant du placebo (HR = 1,18 ; IC95 = 1.03–1.35, p = 0.018). 

Les recommandations de l'ANSM sur l'initiation d'un traitement par ivabradine
L'ivabradine, dans son indication dans l'angor stable chronique, est uniquement un traitement symptomatique, rappelle tout d'abord l'ANSM : aucun bénéfice sur la prévention de la survenue d'infarctus du myocarde ou la réduction de la mortalité de cause cardiovasculaire ne peut en être attendu.

Selon ces nouvelles recommandations de l'ANSM, le traitement par ivabradine :

• ne doit être initié que chez les patients avec une fréquence cardiaque supérieure à 70 battements par minute ;
• doit être arrêté si les symptômes de l'angor ne s'améliorent pas après 3 mois de traitement.

La dose d'initiation ne doit pas dépasser 5 mg, 2 fois par jour.

Recommandations en cas d'augmentation envisagée de la posologie
La posologie peut être augmentée jusqu'à 7,5 mg 2 fois par jour :

• si le patient reste symptomatique après 3 ou 4 semaines de traitement et que la dose initiale est bien tolérée,
• et si la fréquence cardiaque reste supérieure à 60 battements par minute.

Cette posologie ne doit pas être dépassée. L'augmentation posologique doit s'accompagner d'une surveillance cardiaque étroite.

Nécessité d'une surveillance renforcée de la fréquence cardiaque
Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque de repos descend en dessous de 50 battements par minute (bpm) ou si le patient présente des symptômes liés à cette bradycardie, la dose doit être diminuée en sachant qu'une posologie de 2,5 mg 2 fois par jour peut être envisagée. Après diminution de la posologie, la fréquence cardiaque doit être surveillée. Le traitement doit être interrompu si la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si les symptômes liés à la bradycardie persistent malgré la diminution de la dose.

La fréquence cardiaque doit donc être contrôlée :

• avant l'initiation du traitement 
• et lorsqu'une augmentation de la posologie est envisagée. 

Une série de mesures de la fréquence cardiaque, un électrocardiogramme (ECG) ou un monitoring ambulatoire de l'ECG sur 24h (Holter) doivent ainsi être réalisés.

De nouvelles contre-indications et précautions d'utilisation 
L'utilisation concomitante de l'ivabradine avec les principes actifs suivants est désormais contre-indiquée :

• le diltiazem (médicament utilisé dans le traitement préventif des crises d'angor) ;
• le vérapamil (médicament utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle et dans le traitement de l'angor).

La consommation de jus de pamplemousse doit être évitée lors d'un traitement par ivabradine.

Le risque de fibrillation auriculaire impose également une surveillance particulière
D'après les résultats de l'étude SIGNIFY, une fibrillation auriculaire a été observée chez 5,3 % des patients traités par ivabradine, versus 3,8 % des patients dans le groupe placebo. Dans une analyse regroupant les données issues de toutes les études de phases II et III menées en double aveugle, d'une durée d'au moins trois mois et incluant plus de 40 000 patients, une incidence de 4,86 % a également été observée pour la survenue de la fibrillation auriculaire chez les patients traités par ivabradine comparativement à une incidence de 4,08 % chez les sujets des groupes contrôle (HR 1,26 95% CI [1.15-1.39]), précise l'ANSM.

Le risque de fibrillation auriculaire est donc augmenté chez les patients traités par ivabradine. 

L'ANSM recommande d'effectuer une surveillance clinique régulière.
L'arrêt du traitement devra être considéré en cas de survenue de fibrillation auriculaire.

Pour aller plus loin
Procoralan (Ivabradine) : renforcement des précautions d'emploi pour minimiser le risque d'effets indésirables cardiovasculaires - Point d'information (ANSM, 23 décembre 2014)
Lettre aux professionnels de santé (sur le site de l'ANSM, 23 décembre 2014)
Ivabradine in Stable Coronary Artery Disease without Clinical Heart Failure, Fox K et coll., New England Journal of Medicine, septembre 2014

Sur VIDAL.fr
PROCORALAN : recommandations de l'ANSM dans l'attente de la ré-évaluation européenne du rapport bénéfice/risque (12 juin 2014)