Alzheimer : les benzodiazépines, facteurs de risque ou traitements des signes précoces de la maladie ?

Par Jean-Philippe RIVIERE -
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Une nouvelle étude jette le doute sur un éventuel lien entre la prise prolongée de benzodizazépines et la survenue d’une maladie d’Alzheimer. Elle donne également de nouveaux arguments pour limiter leur usage.

Retour sur la méthodologie et les résultats de cette étude, publiée en accès libre le 9 septembre 2014 dans le British Medical Journal.


Une étude menée auprès de 1 796 patients comparés à 7 184 témoins
Les auteurs, dont Sophie Billioti de Gage, Hélène Verdoux et le Pr Bernard Bégaud et (Inserm, Bordeaux), ont sélectionné 1796 Québécois diagnostiqués avec une maladie d'Alzheimer et dont le suivi médical, incluant les traitements, avait été enregistré entre 2000 et 2009 (base de données RAMQ). Ces patients avaient été suivis pendant au moins 6 ans.

L'utilisation éventuelle de benzodiazépines faisait partie des critères de suivi de cette base de données. Les auteurs ont donc pu évaluer l'usage, la dose cumulative (combinaison de la posologie et de la durée de prise) et la durée d'élimination du produit (prise de benzodiazépines à demi-vie courte, inférieure à 20 heures, ou longue). Ils ont également indexé les autres traitements et maladies associées, psychiatriques ou non, afin de tenter d'éviter d'éventuels biais statistiques.

Ces analyses ont été confrontées à un groupe contrôle de 7 184 Québécois ne présentant pas de maladie d'Alzheimer et également suivis pendant au moins 6 ans.

Davantage d'utilisateurs au long cours de benzodiazépines chez les malades d'Alzheimer
Les auteurs ont constaté que 894 des 1 796 patients atteints d'Alzheimer (49,8 %) avaient déjà pris des benzodiazépines (40 % dans le groupe contrôle). Ils prenaient toujours ces médicaments au moment du diagnostic de démence dans 64,8 % des cas.

La proportion de personnes prenant des benzodiazépines pendant moins de 6 mois (ou moins de 180 doses prescrites)  ne différait pas statistiquement entre les deux groupes. Par contre, l'usage prolongé (supérieur à 6 mois, ou 180 doses délivrées) était plus fréquent dans le groupe de patients atteints d'une maladie d'Alzheimer, qu'il s'agisse de benzodiazépines à durée de vie courte (32,6 %, vs 27,8 % dans le groupe contrôle) ou à durée de vie longue (17,2 % vs 12,2 %).

Une corrélation statistique plus importante en cas d'usage prolongé ou de benzodiazépines à élimination lente
L'association statistique constatée variait en fonction de la durée d'exposition et d'action des benzodiazépines, indépendamment d'une éventuelle anxiété, dépression ou insomnie :
- Prise de benzodiazépines, indépendamment de la durée et de la dose (surrisque moyen donc) : + 51 % (IC : 36-69 %)
- Prise de benzodiazépines pendant moins de 3 mois (1 à 90 doses) : pas de surrisque significatif
- Prise de benzodiazépines pendant 3 à 6 mois (91-180 doses) : + 32 % (IC : 1-74 % !)
- Prise de benzodiazépines pendant plus de 6 mois : + 84 % (IC : 63-209 %)

Par ailleurs, davantage de maladies d'Alzheimer ont été constatées chez les utilisateurs de benzodiazépines à longue durée d'action (+ 70 %, IC : 46-98 %) par rapport à ceux utilisant des benzodiazépines à courte durée d'action (+ 43 % seulement).

Ces résultats rejoignent ceux d'une précédente étude de la partie française de l'équipe, également publiés dans le BMJ en 2012.

A noter que les auteurs ont aussi constaté moins d'infarctus et davantage d'acciddents vasculaires cérébraux, d'hypercholestérolémie et d'anxiété dans le groupe Alzheimer.

Une association statistique et de nouvelles données qui renforcent les craintes, mais ne les confirment pas formellement
Ces résultats renforcent le doute sur une possible influence des benzodiazépines sur la constitution de la maladie d'Alzheimer. Les auteurs soulignent en particulier l'augmentation de l'association statistique constatée avec la durée et l'intensité de l'exposition aux benzodiazépines, ce qui suggère un possible effet "dose-dépendant". Ce serait cohérent avec d'autres études qui lient l'usage de benzodiazépines à des difficultés de mémorisation, de cognition (Drugs Aging 2012), ou encore qui montrent une corrélation entre diminution des récepteurs cérébraux aux benzodiazépines et déclin cognitif (Ann Neurol 1988).

Néanmoins, ils ne peuvent exclure d'autres hypothèses qui constitueraient un biais statistique majeur pour interpréter ces résultats : l'anxiété et les troubles du sommeil, pour lesquels sont en général prescrites les benzodiazépines, pourraient être liés aux lésions précoces de la maladie d'Alzheimer (Science 2009, Biol Psychiatry 2010). De même, l'anxiété chronique augmenterait, en elle-même, le risque de démence chez les personnes âgées (Brain 2010).

"L'utilisation de benzodiazépines pourrait donc être un marqueur précoce de l'état de santé associé à un risque augmenté de démence et non la cause", synthétisent prudemment les auteurs.

En conclusion : un doute à prendre en considération
Cette étude majore le doute sur le fait que l'usage de benzodiazépines puisse augmenter le risque de maladie d'Alzheimer (en accélérant le déclin cognitif par exemple).

Mais seules des études randomisées rigoureuses pourraient permettre d'établir un lien formel de cause à effet. Ce lien formel pourrait ensuite être confirmé par l'identification, d'abord chez l'animal, d'un mécanisme biologique expliquant cette association.

En attendant, ces résultats soulignent les difficultés rencontrées par les utilisateurs chroniques de benzodiazépines, que ce soit directement lié ou non. Les auteurs appellent donc les autorités de santé et prescripteurs à prendre en compte cet "impact putatif", et donc à "mettre prudemment en balance les bénéfices et les risques en initiant ou renouvelant un traitement par benzodiazépines et produits associés chez les patients âgés".

Une position qui rejoint celle de l'ANSM, qui prépare un plan d'action pour limiter l'usage prolongé de ces médicaments.

En savoir plus :
Benzodiazepine use and risk of Alzheimer's disease: case-control study, Sophie Billioti de Gage et coll., BMJ, 9 septembre 2014
Benzodiazépine et Alzheimer : le risque augmente avec la durée de l'exposition, communiqué de l'Inserm, 10 septembre 2014
Benzodiazepine use and risk of dementia: prospective population based study, Sophie Billioti de Gage et coll., BMJ, septembre 2012

Sur VIDAL.fr : 
VIDAL Reco Maladie d'Alzheimer 
Benzodiazépines hypnotiques et apparentés : vers une baisse du taux de remboursement ? 
(juillet 2014)
Vieillissement, fragilité, dépendance, Alzheimer... : entretien avec le Dr Christophe Trivalle, gériatre (mai 2014)
 Benzodiazépines : "il y a un problème sur l'état d'anxiété et de dépression de la population" Dr Claude Leicher (février 2014)
Benzodiazépines et substances apparentées : hausse de la consommation en 2012 (janvier 2014)

Sources : BMJ

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Vidal News du 2017-04-27